BR102013002524B1 - composição farmacêutica para a liberação prolongada de trimetazidina - Google Patents

composição farmacêutica para a liberação prolongada de trimetazidina Download PDF

Info

Publication number
BR102013002524B1
BR102013002524B1 BR102013002524A BR102013002524A BR102013002524B1 BR 102013002524 B1 BR102013002524 B1 BR 102013002524B1 BR 102013002524 A BR102013002524 A BR 102013002524A BR 102013002524 A BR102013002524 A BR 102013002524A BR 102013002524 B1 BR102013002524 B1 BR 102013002524B1
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
trimetazidine
composition according
fact
retarder
composition
Prior art date
Application number
BR102013002524A
Other languages
English (en)
Other versions
BR102013002524A2 (pt
Inventor
Hermelin Christophe
Pean Jean-Manuel
Genty Patrick
Original Assignee
Servier Lab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=47504206&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=BR102013002524(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Servier Lab filed Critical Servier Lab
Publication of BR102013002524A2 publication Critical patent/BR102013002524A2/pt
Publication of BR102013002524B1 publication Critical patent/BR102013002524B1/pt

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
    • A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
    • A61K9/5047—Cellulose ethers containing no ester groups, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

composição farmacêutica para a liberação prolongada de trimetazidina a presente invenção refere-se a uma composição para a liberação prolongada de trimetazidina em que a fase interna compreende trimetazidina e a camada externa compreende um retardador e um antiaglomerante.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA PARA A LIBERAÇÃO PROLONGADA DE TRIMETAZIDINA.
A invenção refere-se a uma forma farmacêutica para a liberação prolongada de trimetazidina e também ao uso da mesma no tratamento de angina.
Trimetazidina, ou 1-(2,3,4-trimetoxibenzil)piperazina, é um composto que, mantendo o metabolismo de energia de uma célula exposta à hipoxia ou isquemia, evita o colapso do nível intracelular de adenosina trifosfato (ATP). Por conseguinte ela assegura o funcionamento das bombas de íons e os fluxos das transmembranas de sódio-potássio e mantém a homeostasia celular.
O dicloridrato de trimetazidina é usado terapeuticamente no tratamento profilático de crises de angina do peito, no curso de distúrbios coriorretinais, e também para o tratamento de vertigem de origem vascular (vertigem de Meniere, tinido).
O uso de trimetazidina terapeuticamente foi descrito, na forma de uma composição farmacêutica de liberação imediata três vezes ao dia, especialmente no relatório descritivo de patente FR 2 490 963.
O relatório descritivo de patente EP 1 108 424 descreve uma forma de liberação prolongada que possibilita cobrir todo o período de 24 horas com base na administração duas vezes ao dia. Essa forma de liberação prolongada possibilita obter níveis plasmáticos em seres humanos que são superiores a 70 pg/l depois de cada administração e a manter um nível plasmático que é maior ou igual a 40 pg/l antes da administração subsequente.
Composições farmacêuticas tipo reservatório para a liberação prolongada de trimetazidina que asseguram a liberação do princípio ativo durante um período de 16 horas foram descritas no relatório descritivo de patente EP 0 673 649. Essas formas tipo reservatório para administração diária única apresentam a vantagem de reduzir os picos de nível sanguíneo e ao mesmo assegurar níveis plasmáticos regulares e constantes de trime2/11 tazidina.
No arsenal terapêutico disponível aos pacientes, formas para a liberação prolongada de trimetazidina mostram-se necessárias a fim de assegurar a colaboração e a proteção terapêutica ideal para o paciente. As formas de liberação prolongada de acordo com a presente invenção tornam possível, de um lado, a liberação gradual e sistemática durante 24 horas e uma concentração plasmática terapeuticamente eficiente de trimetazidina e, do outro lado, a disponibilidade de trimetazidina a uma concentração plasmática terapeuticamente eficiente em um curto período de tempo depois da administração. Entende-se por uma concentração plasmática terapeuticamente eficiente de trimetazidina um nível plasmático maior ou igual a 40 pg/l, possibilitando uma proteção miocárdica eficiente. Além disso, por um curto período de tempo entende-se um período inferior a 4 horas, de preferência um período inferior a 3 horas.
A composição farmacêutica de acordo com a invenção é aplicada por administração oral uma vez ao dia e libera trimetazidina durante um período de 24 horas oferecendo ao mesmo um alto nível de segurança em termos de liberação do tipo “explosão” ou descontínua.
A composição farmacêutica de acordo com a presente invenção é uma composição para a liberação prolongada de trimetazidina na qual a fase interna compreende trimetazidina e a camada externa compreende um retardador e um antiaglomerante.
A natureza e a espessura dos excipientes na camada externa torna possível controlar a liberação do princípio ativo trimetazidina em função do tempo. Mais particularmente, o retardador presente na camada externa, i.e., um retardador para a difusão do princípio ativo, está envolvido no processo de liberação prolongada.
Entre os retardadores que podem ser usados nas composições de acordo com a invenção podemos mencionar, a título de exemplo não limitative, etilcelulose (EC), derivados de etilcelulose tais como acetato de celulose, butirato de acetato de celulose, propionato de acetato de celulose, ftalato de acetato de celulose, succinato de acetato de hidroxipropil metilee
3/11 lulose e/ou polimetacrilatos. Os retardadores são colocados em solução orgânica ou em suspensão aquoso durante o uso dos mesmos no processo de produção das composições farmacêuticas de acordo com a invenção. Entre os retardadores podemos mencionar, mais especialmente, etilcelulose.
Entre os antiaglomerantes de acordo com a invenção podemos mencionar talco, silicas e derivados das mesmas, estearato de magnésio, ácido esteárico e/ou fumaril estearato de sódio. É preferível que o antiaglomerante seja talco.
Além do retardador e do antiaglomerante, a camada externa da composição farmacêutica de acordo com a invenção compreende um plastificante. Entre os plastificantes que são considerados de acordo com a invenção podemos mencionar acetil tributil citrato, glicerol triacetato, acetil trietil citrato, acetil etil citrato, dietil sebacato, dibutil sebacato, etil ftalato, dibutil ftalato, polietileno glicol (PEG), glicerol e/ou propileno glicol. Entre os plastificantes podemos mencionar, mais especialmente, acetil tributil citrato.
A percentagem de retardador na composição farmacêutica é rigorosamente inferior a 9 % do peso total da fase interna. Mais especialmente, a percentagem de retardador varia entre 5,5 % e 8 % inclusive do peso total da fase interna.
A percentagem de etilcelulose na composição farmacêutica é rigorosamente inferior a 9 % do peso total da fase interna. Mais especialmente, a percentagem de etilcelulose varia entre 5,5 % e 8 % inclusive do peso total da fase interna. Mais particularmente, a percentagem de etilcelulose é 6,5 % do peso total da fase interna.
A percentagem de antiaglomerante na composição farmacêutica varia entre 25 % e 200 % inclusive, de preferência entre 100 % e 200 % inclusive, do peso do retardador.
A percentagem de talco como antiaglomerante na composição farmacêutica varia de preferência entre 100 % e 200 % inclusive do peso do retardador.
A percentagem de plastificante na composição farmacêutica va
4/11 ria entre 5 % e 50 % inclusive, de preferência entre 5 % e 30 % inclusive, do peso do retardador.
A percentagem de acetil tributil citrato como plastificante na composição farmacêutica varia de preferência entre 5 % e 30 % inclusive do peso do retardador.
A fase interna das composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção compreende o princípio ativo trimetazidina e um aglutinante.
Entre os aglutinantes de acordo com a invenção podemos mencionar hidroxipropil metilcelulose (HPMC), hidroxipropilcelulose (HPC), maltodextrina, polivinilpirrolidona (PVP) e/ou celulose microcristalina.
Entre os aglutinantes podemos mencionar, mais especialmente, hidroxipropil metilcelulose, que é comumente usada no campo da formulação de medicamentos. Mais especialmente, a hidroxipropil metilcelulose selecionada é de viscosidade baixa. De preferência, a hidroxipropil metilcelulose usada é Pharmacoat™ 606.
De preferência, a trimetazidina e o aglutinante são depositados sobre um núcleo neutro, sua totalidade constituindo a fase interna.
Os núcleos ou pelotas usados podem ser solúveis ou insolúveis em água. Esses núcleos são esferas de açúcar ou esferas de sacarose/amido ou de celulose microcristalina, alisados e protegidos - ou não - por um excipiente farmacêutico, de preferência por derivados de celulose. O tamanho dos núcleos varia de 100 a 1200 pm, de preferência de 300 a 1000 pm e, ainda mais preferivelmente, de 710 a 850 pm; onde apropriado, o tamanho pode ser modificado caso se mostre necessário.
É preferível que a trimetazidina nas composições de acordo com a invenção esteja na forma do dicloridrato de trimetazidina. A quantidade de dicloridrato de trimetazidina na composição farmacêutica é de preferência 80 mg.
A percentagem de aglutinantes na composição farmacêutica varia entre 1 % e 15 % inclusive do peso total da composição. A percentagem de hidroxipropil metilcelulose como aglutinante na composição farmacêutica
5/11 varia entre 1 % e 15 % inclusive do peso total da composição.
A percentagem de núcleos neutros na composição farmacêutica varia entre 15 % e 40 % inclusive do peso total da composição. A percentagem de núcleos do tipo sacarose/amido varia entre 15 % e 40 % inclusive do peso total da composição.
A percentagem de trimetazidina na composição farmacêutica varia entre 35 % e 70 % do peso total da composição.
De preferência, a camada externa das composições farmacêuticas de acordo com a invenção compreende de 5,5 % a 8 % de etilcelulose em relação ao peso total da fase interna, de 5 % a 30 % de acetil tributil citrato em relação ao peso do retardador e de 100 % a 200 % de talco em relação ao peso do retardador.
Também de preferência, a fase interna das composições farmacêuticas de acordo com a invenção compreende de 15 % a 40 % de núcleo neutro, de 35 % a 70 % de trimetazidina e de 1 % a 15 % de hidroxipropil metilcelulose em relação ao peso total da composição.
A quantidade dos componentes da composição farmacêutica é 80 mg de dicloridrato de trimetazidina, 36,677 mg de minigrânulos neutros, 6,40 mg de hidroxipropil metilcelulose, 1,2 mg de acetil tributil citrato, 8 mg de etilcelulose e 12 mg de talco.
Entre as composições farmacêuticas de acordo com a invenção podemos mencionar, mais especialmente, aquelas que são adequadas para administração oral, especialmente na forma de cápsulas.
A taxa de dissolução in vitro da composição de acordo com a invenção, obtida de acordo com a metodologia da Farmacopeia Européia, varia de 8 % a 28 % da trimetazidina liberada em 4 horas e de 37 % a 57 % da trimetazidina liberada em 8 horas e mis de 75 % da trimetazidina liberada em 24 horas. Essas cinéticas de dissolução são selecionadas de maneira que a concentração plasmática terapeuticamente eficiente de trimetazidina obtida in vivo é prolongada por 24 horas subsequente à administração da composição farmacêutica.
De acordo com o processo para a produção das composições
6/11 farmacêuticas de acordo com a invenção, os núcleos são revestidos com sucessivas camadas do princípio ativo usando-se um tacho de revestimento, com ou sem perfurações, ou um aparelho de leito fluidificado. O princípio ativo na forma de uma solução ou suspensão, que é aquosa ou orgânica, é borrifado sobre os núcleos e então secados.
Os minigrânulos, preparados por um ou outro dos processos, são subsequentemente revestidos, seja em um tacho de revestimento, com ou sem perfurações, ou em um aparelho de leito fluidificado. Os minigrânulos são revestidos usando-se uma solução ou suspensão do retardador que está envolvido na difusão do princípio ativo e dessa forma controla a cinética de liberação.
Os minigrânulos revestidos são colocados em cápsulas.
A título de exemplo, podemos mencionar o seguinte processo de produção:
Núcleos neutros compostos de sacarose/amido são revestidos com sucessivas camadas de solução de cloridrato de trimetazidina combinada com hidroxipropil metilcelulose em um sistema de leito fluidificado.
O revestimento dos minigrânulos preparados dessa maneira é realizado em um aparelho de leito fluidificado usando-se uma suspensão composta de etilcelulose, acetil tributil citrato e talco.
Os minigrânulos revestidos são introduzidos em cápsulas na presença de estearato de magnésio.
A presente invenção também se refere ao uso das composições farmacêuticas de acordo com a invenção no tratamento profilático de angina do peito, no curso de distúrbios coriorretinais e também para o tratamento de vertigem de origem vascular.
Os exemplos abaixo ilustram, porém sem limitação, a invenção.
Exemplo 1: Composição farmacêutica para uma cápsula contendo 80 mg de trimetazidina
Os minigrânulos de trimetazidina são revestidos com um filme contendo 6,5 % de etilcelulose.
A Figura 1 ilustra a estrutura e a formulação da composição far7/11 macêutica descrita abaixo.
Tabela 1:
Compostos Quantidade (mg)
Minigrânulos de princípio ativo Dicloridrato de trimetazidina Minigrânulos neutros Hidroxipropil metilcelulose 80,00 36,677 6,40
Revestimento (6,5 % EC) Acetil tributil citrato Etilcelulose Talco 1,20 8,00 12,00
Cápsula Minigrânulos revestidos Estearato de magnésio 144,277 0,434
Exemplo 2: Aspecto macroscópico dos minigrânulos
Na ausência de antiaglomerante na fase externa das composi5 ções farmacêuticas são encontrados, em escala industrial, minigrânulos irregulares (Figura 2), numerosas rachaduras no revestimento dos minigrânulos e até mesmo amalgamações entre os minigrânulos. Esses defeitos no revestimento causam modificações importantes na cinética de dissolução in vitro, especialmente perfis de dissolução acelerada.
Se o antiaglomerante estiver em excesso, então os minigrânulos obtidos em escala industrial têm uma superfície irregular e flocosa (Figura 2) devido à presença de excesso de talco grudando na superfície dos minigrânulos. Estes minigrânulos têm cinéticas de dissolução que são bastante aceleradas e até mesmo cinéticas de liberação imediata.
Exemplo 3: Cinética de dissolução comparada em função da percentagem de etilcelulose no revestimento
Tabela 2:
Lote E110055 E110118 E110120 E110121 E110124
EC % 6,5 10 4,5 9 5
8/11
Proporção de revestimento % 14,7 20,9 10,7 19,3 11,7
Composição
Trimetazidina 80 80 80 80 80
Núcleos neutros 36,677 36,677 36,677 36,677 36,677
HMPC 6,4 6,4 6,4 6,4 6,4
Etilcelulose 8 12,3 5,5 11,1 6,2
Acetil tributil citrato 1,2 1,8 0,8 1,7 0,9
Talco 12 18,5 8,3 16,7 9,3
Estearato de Mg 0,4 0,4 0,4 0,4 0,4
Peso total 144,711 156 138 152,9 139,8
Dissolução
4 horas 20,9 2,1 46,3 4,9 36,6
8 horas 48,5 26,9 69,1 31,7 62,9
12 horas 62,0 44,1 80 48,1 75,7
16 horas 72,6 54,5 86,5 58,3 83,4
24 horas 86,3 67,8 93,2 71,1 91,6
Deve-se notar que a proporção de revestimento foi calculada da seguinte maneira: peso da fase externa / peso total.
Além disso, os perfis de dissolução acima foram obtidos partindo dos minigrânulos que não foram distribuídos em cápsulas. Os perfis de dis5 solução dos lotes em escala industrial (minigrânulos encapsulados em cápsulas) são reduzidos em 4, 3, 2 e 1 % em 4, 8, 12 e 16 horas, respectivamente, em relação aos perfis de dissolução descritos acima (não preenchidos).
A cinética de dissolução in vitro das composições farmacêuticas 10 E110118 (EC 10%), E110120 (EC 4,5 %), E110121 (EC 9 %), e E110124 (EC 5 %) (Figura 4) foi comparada com a cinética de liberação in vitro em relação à composição farmacêutica de referência E110055 (EC 6,5 %). Os perfis de dissolução são comparados com a ajuda do fator de similaridade (f2).
As cinéticas de dissolução das composições E110118 (EC 10
9/11
%) e E110121 (EC 9 %), de um lado, e E110120 (EC 4,5 %) e E110124 (EC 5 %), do outro lado, não são similares à cinética de dissolução da composição farmacêutica de referência E110055 (EC 6,5 %). Consequentemente, a percentagem de retardador na composição farmacêutica é, de um lado, rigorosamente inferior a 9% e, do outro lado, rigorosamente superior a 5 %.
Dois perfis de dissolução são considerados similares quando o valor (Í2) é maior ou igual a 50. O cálculo do fator de similaridade (ty θ recomendado pelas diretrizes da EMA e do FDA a fim de comparar dois perfis de dissolução e permitir determinar se os referidos perfis de dissolução são os mesmos.
O fator de similaridade (Í2) tem a seguinte fórmula:
Figure BR102013002524B1_D0001
onde f2 é o fator de similaridade, n é o número de pontos normalizados, R(t) é a percentagem média de princípio ativo dissolvido da composição farmacêutica de referência E110055 e T(t) é a percentagem média de princípio ativo dissolvido de uma composição farmacêutica E110118 (EC 10%), E110120 (EC 4,5 %), E110121 (EC 9 %), e E110124 (EC 5 %). Os pontos normalizados são pelo menos em t = 8 horas, t = 12 horas e t = 16 horas.
Os minigrânulos avaliados introduzidos em cápsulas têm diferentes formulações; essas formulações variam especialmente em função da quantidade de etilcelulose e antiaglomerante.
Os perfis de dissolução in vitro observados das composições E110118 (EC 10 %), E110120 (EC 4,5 %), E110121 (EC 9 %), e E110124 (EC 5 %) (Figura 3) traçados aplicando-se a lei de Weibull a cada uma delas (Figura 4). A lei de Weibull constitui uma aproximação especialmente valiosa que torna possível prever perfis de dissolução in vitro contínuos a partir de perfis de dissolução in vitro observados.
Uma correlação vitro-vivo igual a 1 foi proposta como a hipótese; consequentemente os perfis das frações absorvidas in vivo (Figura 4) cor
10/11 respondem exatamente aos perfis de dissolução in vitro traçados. Uma etapa de convolução foi então realizada a fim de prever os perfis farmacocinéticos das várias composições. A etapa de convolução (função Cp(t)) é definida da seguinte maneira: Cp(t) = l(t)*P(t) onde l(t) é uma função de entrada e P(t) é uma função de disposição.
A função de entrada representa as frações absorvidas in vivo em função do tempo e a função de disposição é uma equação poliexponencial da farmacocinética de uma composição farmacêutica para a liberação prolongada de trimetazidina obtida no estudo SKH-6790-005-FRA. Os perfis farmacocinéticos médios previstos estão mostrados na Figura 5.
Partindo dos referidos perfis plasmáticos obtidos por convolução, foram calculados os parâmetros farmacocinéticos AUC e Cmax onde AUC representa a exposição ao medicamento e Cmax a concentração máxima.
Tabela 3: ________________________________________
AUC (ng.h/mL) Cmax (ng/mL)
E110124 1620 83,6
E110120 1678 85,6
E110055 1776 67,8
E110121 1501 57,0
E110118 1418 54,2
A AUC da composição farmacêutica E110055 (EC 6,5 %) é a mais alta das composições farmacêuticas avaliadas acima e a exposição do paciente à trimetazidina é significativamente melhorada.
Além disso, os perfis farmacocinéticos possibilitam medir o tempo de proteção miocárdica eficiente do paciente tratado, ou o tempo durante o qual o referido paciente fica protegido por uma concentração plasmática terapeuticamente eficaz (40 pg/l). Este tempo de proteção terapêutica é de pelo menos 22 horas para a composição E110155 (EC 6,5 %) ao passo que é de apenas 16 horas para a composição E110118 (EC 10 %). O tempo de proteção terapêutica é melhorado mesmo quando a percentagem de retar
11/11 dador, que é responsável pela liberação prolongada na composição terapêutica é reduzido em 10 % a 6,5 %.

Claims (18)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Composição farmacêutica para liberação prolongada de trimetazidina, caracterizada pelo fato de que compreende:
    - uma fase interna que compreende um núcleo neutro revestido com trimetazidina;
    - uma camada externa que compreende um retardador e um antiaglomerante, em que a percentagem de retardador varia entre 5,5 e 8% inclusive do peso total da fase interna.
  2. 2. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o retardador é selecionado dentre etilcelulose, acetato de celulose, butirato de acetato de celulose, propionato de acetato de celulose, ftalato de acetato de celulose, succinato de acetato de hidroxipropil metilcelulose e/ou polimetacrilatos.
  3. 3. Composição de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que o antiaglomerante é selecionado dentre talco, dióxido de silício coloidal, estearato de magnésio, ácido esteárico e/ou fumaril estearato de sódio.
  4. 4. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que a camada externa compreende um plastificante.
  5. 5. Composição de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que o plastificante é selecionado dentre acetil tributil citrato, glicerol triacetato, acetil trietil citrato, acetil etil citrato, dietil sebacato, dibutil sebacato, etil e dibutil ftalato, polietileno glicol, glicerol e/ou propileno glicol.
  6. 6. Composição de acordo com a reivindicação 4 ou 5, caracterizada pelo fato de que a percentagem de plastificante varia entre 5% e 50% inclusive do peso do retardador.
  7. 7. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizada pelo fato de que a percentagem de antiaglomerante varia entre 25% e 200% inclusive do peso do retardador.
  8. 8. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações
    Petição 870190036030, de 15/04/2019, pág. 10/15
    2/3
    1 a 7, caracterizada pelo fato de que a fase interna compreende um aglutinante.
  9. 9. Composição de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de que o aglutinante é selecionado dentre hidroxipropil metilcelulose, hidroxipropilcelulose, maltodextrina, polivinilpirrolidona e/ou celulose microcristalina.
  10. 10. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizada pelo fato de que núcleo neutro é composto de sacarose, sacarose e amido, ou celulose microcristalina.
  11. 11. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizada pelo fato de que a camada externa compreende:
    - de 5% a 30% de acetil tributil citrato em relação ao peso do retardador;
    - de 5,5% a 8% de etilcelulose em relação ao peso total da fase interna;
    - de 100% a 200% de talco em relação ao peso do retardador.
  12. 12. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizada pelo fato de que a fase interna compreende:
    - de 15% a 40% de núcleo neutro em relação ao peso total da composição;
    - de 35% a 70% de trimetazidina em relação ao peso total da composição;
    - de 1% a 15% de hidroxipropil metilcelulose em relação ao peso total da composição.
  13. 13. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizada pelo fato de que a trimetazidina está na forma do dicloridrato.
  14. 14. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizada pelo fato de que contém 80 mg de dicloridrato de trimetazidina.
  15. 15. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que contém 80 mg de dicloridrato de trimetazidina, 36,677 mg
    Petição 870190036030, de 15/04/2019, pág. 11/15
    3/3 de minigrânulos neutros, 6,40 mg de hidroxipropil metilcelulose, 1,2 mg de acetil tributil citrato, 8 mg de etilcelulose e 12 mg de talco.
  16. 16. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizada pelo fato de que o nível de dissolução in vitro da composição varia de 8% a 28% da trimetazidina liberada por 4 horas e de 37% a 57% da trimetazidina liberada por 8 horas e mais 75% da trimetazidina liberada por 24 horas e é selecionado de maneira que concentração plasmática terapeuticamente eficaz de trimetazidina obtida in vivo é prolongada durante 24 horas subsequente à administração da composição farmacêutica.
  17. 17. Processo para a produção de uma composição como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizado pelo fato de que compreende as seguintes etapas:
    a) revestir núcleos neutros com trimetazidina e um aglutinante;
    b) revestir os minigrânulos obtidos na etapa a) com um retardador, um plastificante e um antiaglomerante;
    c) encher os minigrânulos obtidos na etapa b) e lubrificar.
  18. 18. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizada pelo fato de ser para uso no tratamento profilático de angina do peito, no curso de distúrbios coriorretinais e também para o tratamento de vertigem de origem vascular.
BR102013002524A 2012-02-03 2013-02-01 composição farmacêutica para a liberação prolongada de trimetazidina BR102013002524B1 (pt)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR1200322A FR2986431B1 (fr) 2012-02-03 2012-02-03 Composition pharmaceutique a liberation prolongee de trimetazidine, son procede de fabrication et son utilisation dans des traitements therapeutiques

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BR102013002524A2 BR102013002524A2 (pt) 2014-09-09
BR102013002524B1 true BR102013002524B1 (pt) 2020-02-04

Family

ID=47504206

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BR102013002524A BR102013002524B1 (pt) 2012-02-03 2013-02-01 composição farmacêutica para a liberação prolongada de trimetazidina

Country Status (47)

Country Link
US (1) US10117838B2 (pt)
EP (1) EP2623096B1 (pt)
JP (1) JP6338818B2 (pt)
KR (2) KR20130090365A (pt)
CN (2) CN106924221A (pt)
AP (1) AP2013006693A0 (pt)
AR (1) AR089861A1 (pt)
AU (1) AU2013200481B2 (pt)
BR (1) BR102013002524B1 (pt)
CA (1) CA2805471C (pt)
CL (1) CL2013000336A1 (pt)
CO (1) CO6720159A1 (pt)
CR (1) CR20130037A (pt)
CU (1) CU24157B1 (pt)
CY (1) CY1121696T1 (pt)
DK (1) DK2623096T3 (pt)
DO (1) DOP2013000024A (pt)
EA (1) EA030227B1 (pt)
EC (1) ECSP13012415A (pt)
ES (1) ES2735053T3 (pt)
FR (1) FR2986431B1 (pt)
GE (1) GEP20156342B (pt)
GT (1) GT201300032A (pt)
HR (2) HRP20130082A2 (pt)
HU (1) HUE043942T2 (pt)
IL (1) IL224495B (pt)
JO (1) JO3505B1 (pt)
LT (1) LT2623096T (pt)
MD (1) MD4622C1 (pt)
MX (1) MX363302B (pt)
MY (1) MY162599A (pt)
NI (1) NI201300014A (pt)
PE (1) PE20131119A1 (pt)
PH (1) PH12013000031B1 (pt)
PL (1) PL2623096T3 (pt)
PT (1) PT2623096T (pt)
RO (1) RO128004A3 (pt)
RS (2) RS20130034A1 (pt)
RU (1) RU2621128C2 (pt)
SG (1) SG192386A1 (pt)
SI (1) SI2623096T1 (pt)
SV (1) SV2013004396A (pt)
TR (1) TR201906390T4 (pt)
TW (1) TWI508755B (pt)
UA (1) UA118742C2 (pt)
UY (1) UY34595A (pt)
WO (1) WO2013114053A2 (pt)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015156922A1 (en) * 2014-04-08 2015-10-15 Dow Global Technologies Llc Dispersion comprising an esterified cellulose ether
CA3044270A1 (en) 2016-11-21 2018-05-24 Saghmos Therapeutics, Inc. The use of trimetazidine in the prevention and/or treatment of contrast-induced acute kidney injury____
CN109316455B (zh) * 2017-07-31 2021-05-25 北京福元医药股份有限公司 一种盐酸曲美他嗪缓释片
CN110237053A (zh) * 2019-07-26 2019-09-17 湖北欣泽霏药业有限公司 一种盐酸曲美他嗪缓释微丸及其制备方法

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL270408A (pt) * 1960-10-20
FR2490963B1 (fr) 1980-09-30 1986-04-18 Science Union & Cie Nouvelle composition therapeutique a action anti-ischemique contenant de la trimethoxy 2, 3, 4-benzyl 1-piperazine
JPH04169522A (ja) * 1990-11-01 1992-06-17 Shin Etsu Chem Co Ltd 徐放性錠剤およびその製造方法
FR2717687B1 (fr) * 1994-03-24 1996-06-14 Adir Compositions pharmaceutiques permettant la libération prolongée de trimétazidine après administration par voie orale.
FR2802424B1 (fr) * 1999-12-17 2002-02-15 Adir Comprime matriciel permettant la liberation prolongee de trimetazidine apres administration par voie orale
DE60042972D1 (de) * 2000-10-05 2009-10-29 Usv Ltd Trimetazidine enthaltendes Arzneimittel mit verzögerter Wirkstoffabgabe und Verfahren zur Herstellung
HUP0500382A3 (en) * 2001-11-21 2008-03-28 Themis Lab Private Ltd Sustained release pharmaceutical compositions containing microbeads of trimetazidine dihydrochloride and process for producing them
RU2281772C1 (ru) * 2005-02-14 2006-08-20 Закрытое акционерное общество "Фармацевтическое предприятие "Оболенское" Лекарственная форма, обладающая антиангинальным действием, и способ ее изготовления
MX2008014059A (es) * 2006-05-09 2008-11-14 Mallinckrodt Inc Formas de dosificacion solida de liberacion modificada en el orden de cero.
CN100571703C (zh) * 2006-12-20 2009-12-23 山东省医药工业研究所 曲美他嗪缓释微丸及其制备方法
KR101122447B1 (ko) * 2007-11-09 2012-03-20 미쓰비시 타나베 파마 코퍼레이션 신규 제제
RU2362548C1 (ru) * 2007-11-20 2009-07-27 Закрытое Акционерное Общество "Канонфарма Продакшн" Матричная таблетка с основой для пролонгированного высвобождения триметазидина дигидрохлорида, способ ее получения и способ лечения
WO2010084397A2 (en) * 2009-01-20 2010-07-29 Micro Labs Limited Modified release solid pharmaceutical compositions of trimetazidine and process thereof
HUE027498T2 (en) * 2009-01-30 2016-10-28 Lupin Ltd Pharmaceutical preparations containing trimetazidine
BRPI0924427A2 (pt) * 2009-03-18 2016-01-26 Evonik Roehm Gmbh composição farmacêutica de liberação controlada, seu processo de preparação e uso da mesma
ES2508490T3 (es) * 2010-05-04 2014-10-16 Sanovel Ilaç Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Formulación de trimetazidina con diferentes perfiles de liberación
CN102133195A (zh) * 2011-03-17 2011-07-27 王国栋 盐酸曲美他嗪的缓控释微丸及其制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
DK2623096T3 (da) 2019-07-15
RU2621128C2 (ru) 2017-05-31
RO128004A3 (ro) 2013-08-30
MX363302B (es) 2019-03-20
LT2623096T (lt) 2019-05-10
PH12013000031A1 (en) 2014-09-22
PE20131119A1 (es) 2013-10-12
GT201300032A (es) 2014-06-09
JO3505B1 (ar) 2020-07-05
CN106924221A (zh) 2017-07-07
EP2623096A3 (fr) 2013-10-23
MX2013001118A (es) 2013-08-27
FR2986431A1 (fr) 2013-08-09
KR20150102922A (ko) 2015-09-09
WO2013114053A3 (fr) 2013-12-19
JP2013159609A (ja) 2013-08-19
TWI508755B (zh) 2015-11-21
RS20130034A1 (en) 2013-10-31
MY162599A (en) 2017-06-30
CA2805471C (fr) 2018-05-01
FR2986431B1 (fr) 2017-03-17
ECSP13012415A (es) 2014-09-30
ES2735053T3 (es) 2019-12-13
EA201300079A3 (ru) 2013-11-29
EP2623096B1 (fr) 2019-04-03
NZ606550A (en) 2014-09-26
SG192386A1 (en) 2013-08-30
US20130202710A1 (en) 2013-08-08
CU20130016A7 (es) 2014-10-02
KR20130090365A (ko) 2013-08-13
WO2013114053A2 (fr) 2013-08-08
HRP20191072T1 (hr) 2019-11-01
CN103239425A (zh) 2013-08-14
EA030227B1 (ru) 2018-07-31
UY34595A (es) 2013-09-02
AR089861A1 (es) 2014-09-24
NI201300014A (es) 2013-05-13
AU2013200481B2 (en) 2015-01-22
US10117838B2 (en) 2018-11-06
JP6338818B2 (ja) 2018-06-06
KR101918211B1 (ko) 2018-11-14
AP2013006693A0 (en) 2013-01-31
HRP20130082A2 (hr) 2013-08-31
CU24157B1 (es) 2016-03-31
RU2013104252A (ru) 2014-08-10
BR102013002524A2 (pt) 2014-09-09
TW201332591A (zh) 2013-08-16
HUE043942T2 (hu) 2019-09-30
SV2013004396A (es) 2013-06-05
AU2013200481A1 (en) 2013-08-22
PL2623096T3 (pl) 2019-08-30
PH12013000031B1 (en) 2014-09-22
PT2623096T (pt) 2019-05-30
CO6720159A1 (es) 2013-07-31
EA201300079A2 (ru) 2013-07-30
CR20130037A (es) 2013-09-18
RO128004A0 (ro) 2012-12-28
TR201906390T4 (tr) 2019-05-21
GEP20156342B (en) 2015-08-10
MD4622C1 (ro) 2019-10-31
MD4622B1 (ro) 2019-03-31
CA2805471A1 (fr) 2013-08-03
UA118742C2 (uk) 2019-03-11
EP2623096A2 (fr) 2013-08-07
DOP2013000024A (es) 2014-07-15
CL2013000336A1 (es) 2014-07-18
SI2623096T1 (sl) 2019-06-28
MD20130005A2 (ro) 2013-07-31
IL224495B (en) 2020-08-31
RS58752B1 (sr) 2019-06-28
CY1121696T1 (el) 2020-07-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BRPI0707324A2 (pt) sistemas de fornecimento de fármaco compreendendo agente de bloqueio de serotonina 5-ht3 seletivo fracamente básico e ácidos orgánicos
BRPI0809563A2 (pt) Formas de dosagem modificadas de tacrolimus
BRPI0716439B1 (pt) sistemas de liberação farmacêutico compreendendo flibanserina, processo para preparação e uso dos mesmos
BRPI0914225B1 (pt) Método de preparação de uma composição farmacêutica de formas galênicas de liberação controlada de relaxantes do músculo-esquelético
BR112012025015B1 (pt) Formulações farmacêuticas para tratamento de bexiga hiperativa.
BRPI0615014A2 (pt) composição farmacêutica sólida compreendendo 1-(4-cloroanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina e um modificador de ph e uso da mesma
JPH07258086A (ja) トリメタジジンの経口投与用持続的放出型薬剤組成物
BR102013002524B1 (pt) composição farmacêutica para a liberação prolongada de trimetazidina
KR20190119046A (ko) N-아세틸시스테인의 제제 및 이의 용도
BRPI0714173A2 (pt) composiÇço nanoparticulada estÁvel,mÉtodos para preparar a composiÇço, para prevenir e/ou tratar estados de doenÇas, sintomas, sÍndromes e condiÇÕes do sistema nervoso central, para melhorar ou manter a biodisponibilidade de modafinil, e para tratar distérbio com base neurolàgica, composiÇço farmacÊutica, e forma de dosagem
ES2663357T3 (es) Formulaciones de mazindol
BRPI0715959A2 (pt) composiÇço farmacÊutica de liberaÇço modificada de cloridrato de bupropion
ES2261006A1 (es) Pellet multicapa de liberacion controlada de metilfenidato.
ES2950875T3 (es) Formulaciones de liberación modificada de viloxazina
ES2376095B1 (es) Pellets entéricos de duloxetina.
ES2860694T3 (es) Composición farmacéutica de liberación sostenida que contiene rivastigmina
MXPA05001559A (es) Composiciones de mononitrato de isosorbide y metodos de uso de las mismas.
NZ606550B (en) Pharmaceutical composition for the prolonged release of trimetazidine
ES2377473B1 (es) Pellets entéricos de duloxetina.
US20120021057A1 (en) Once-daily oral ir/cr pramipexole formulation
OA16427A (en) Composition pharmaceutique à libération prolongée de trimétazidine.
BR102016004595A2 (pt) composição farmacêutica sólida com anti-histamínico não sedativo e descongestionante

Legal Events

Date Code Title Description
B03A Publication of a patent application or of a certificate of addition of invention [chapter 3.1 patent gazette]
B07D Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette]
B06F Objections, documents and/or translations needed after an examination request according [chapter 6.6 patent gazette]
B07E Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette]

Free format text: NOTIFICACAO DE ANUENCIA RELACIONADA COM O ART 229 DA LPI

B06T Formal requirements before examination [chapter 6.20 patent gazette]
B09A Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette]
B16A Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette]

Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 01/02/2013, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS.