BG60478B1 - Метод за получаване на таксол - Google Patents

Метод за получаване на таксол Download PDF

Info

Publication number
BG60478B1
BG60478B1 BG93228A BG9322890A BG60478B1 BG 60478 B1 BG60478 B1 BG 60478B1 BG 93228 A BG93228 A BG 93228A BG 9322890 A BG9322890 A BG 9322890A BG 60478 B1 BG60478 B1 BG 60478B1
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
aryl
alkenyl
alkyl
alkynoyloxy
aryloyloxy
Prior art date
Application number
BG93228A
Other languages
English (en)
Other versions
BG93228A (bg
Inventor
Robert Holton
Original Assignee
Florida State University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US07/436,235 external-priority patent/US5015744A/en
Application filed by Florida State University filed Critical Florida State University
Publication of BG93228A publication Critical patent/BG93228A/bg
Publication of BG60478B1 publication Critical patent/BG60478B1/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/81—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/82—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/87—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/04—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines
    • C07D265/06—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
    • C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
    • C07C2603/76—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing at least one ring with more than six ring members
    • C07C2603/84—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing at least one ring with more than six ring members containing rings with more than eight members
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Методът намира приложение в медицината за производство на противоканцерогенно химиотерапевтично средство. С него се осигуряват източник на странична верига за синтез на таксоли и начин на присъединяването на веригата при сравнително висок добив. По метода оксазинон с формула взаимодейства с алкохолс формула или с алкохол с формула,в присъствие на активатор, прикоето се получава -амидо естер, който след това се превръща в таксол.

Description

Поради неговата активност таксолът се подлага на клинични изследвания. Доставянето на таксол за тях се осъществява от кората на няколко вида тис, който обаче се намира само в незначителни количества в кората на тези бавнорастящи вечнозелени растения, което ограничава предлаганото и не задоволява търсенето. Поради това, през последните години химиците се опитват да намерят жизненоспособен синтетичен начин за получаване на таксоли, но резултатите не са напълно задоволителни.
Един от синтетичните начини, който се предлага, е насочен към синтез на тетрацикличните ядра на таксана от готовите химически продукти. Съобщава се за синтез на сродния на таксола таксузин /1/. Независимо че е постигнат прогрес при този подход, окончателният пълен синтез на таксола е все още един многостадиен, продължителен и скъп процес.
Алтернативен подход за получаване на таксол е описан в /2/ и включва употребата за представител на таксола - 10-деацетил бакатин III, който има структурна формула
10-деацетил бакатин III е по-достъпен от таксола, тъй като се получава от листата на Taxus baccata. Съгласно метода, описан в /2/, 10-деацетил бакатин III се превръща в таксол чрез присъединяването на групата на С10 ацетил и присъединяването на С133-амидоестерна странична верига, като се извършва естерификация на С-13 алкохол с β-амидокарбоксилна киселина. Въпреки че този метод включва сравнително малко етапи, синтезът на β-амидокарбоксилната киселина представлява многостадиен процес, даващ ниски добиви, а присъединителната реакция е продължителен процес, който също завършва с ниски добиви. Тази реакция е ключов стадий, който е необходим при всеки евентуален синтез на таксол или биологично активно производно на таксола, тъй като както е показано в /3/, присъствието на βамидоестерната странична верига при С13 е необходимо за антитуморната активност на таксола.
Основното затруднение, което остава при синтеза на таксол и другите потенциални антитуморни вещества, е липсата на лесно достъпна единица, която може да се присъедини към С13, съдържащ кислород във веригата си, за да се получи β-амидоестерната странична верига. Получаването на такава единица и методът за нейното присъединяване, съчетано с висок добив, би улеснило синтеза на таксола и на сродните му антитуморни вещества с модифицирана група от заместители в ядрото или модифицирана С13 странична верига. Тази необходимост е удовлетворена с откритието на нов, лесно достъпен химически източник на странична верига и ефикасен метод за присъединяването й към С13, съдържащ кислород във веригата си.
Задачата на изобретението е да се създадат източник на странична верига за синтез на таксоли и метод за присъединяване към източника на страничната верига при сравнително висок добив, по който да се получи междинен продукт на таксола.
Задачата се решава с метод за получаване на таксол с обща формула
където А и В означават независимо един от друг водород или низш алканоилокси, алкенилокси, алкиноилокси или арилилокси, или А и В заедно образуват оксогрупа;
I и D означават независимо един от друг водород или хидрокси или низш алканоилокси, алкеноилокси, алкиноилокси или арилоилокси;
Е и F означават независимо един от друг водород или низш алканоилокси, алкеноилокси, алкиноилокси или арилоилокси, или
Е и F заедно образуват оксогрупа;
G означава водород или хидрокси или низш алканоилокси, алкеноилокси, алкиноилокси или арилоилокси, или
G и М заедно образуват оксогрупа или метилен, или
G и М заедно образуват оксиран, или
М и F заедно образуват оксетан;
J означава водород, хидрокси или низш алканоилокси, алкенилокси, алкиноилокси или арилоилокси, или
I означава водород, хидрокси, или низш алканоилокси, алкенилокси, алкиноилокси или арилоилокси, или I и J заедно взети образуват оксогрупи и
К означава водород, хидрокси или низш алкокси, алканоилокси, алкеноилокси, алкиноилокси или арилоилокси;
Р и Q, независимо един от друг, означават водород или низш алканоилокси, алкеноилокси, алкиноилокси или арилоилокси или
Р и Q заедно образуват оксогрупа и
S и Т означават независимо един от друг водород или низш алканоилокси, алкеноилокси, алкиноилокси или арилоилокси, или
S и Т заедно образуват оксогрупа и
U и V означават независимо един от друг водород или низш алкил, алкенил, алкинил, арил, или заместен арил; и
W означава арил, заместен арил, низш алкил, алкенил или алкинил, съгласно който метод оксазинон с формула където Rj е арил, хетероарил, алкил, алкенил, алкинил или OR7, където R7 е алкил, алкенил, алкинил, арил или хетероарил; R, и Rs са свободно избрани от водород, алкил алкенил, алкинил, арил, хетероарил, и OR,, където R, е алкил, алкенил, алкинил, арил, хетероарил или защитна на хидроксилна група; a Rj и R, са свободно избрани от водород, алкил, алкенил, алкинил, арил и хетероарил, взаимодейства с алкохол с формула
където горепосочените А, В, D, Е, F, G, I, J, К, L, Μ, Р и Q имат значенията, определени по-горе, или с формула
където R. е защитна на хидроксилна група и означава етерна, естерна, карбонатна или силилна група, R, и R, означават фенил, R, и R, означават водород и R, означава OR,, където R, означава защитаващ хидроксилната група радикал, в присъствието на определено количество активатор в условия, при които оксазинонът взаимодейства с алкохола, при което се получава β-амидоестер, след което посоченият междинен продукт се превръща в таксол.
Арилът може да бъде С615 арил, алкилът - Cj и алкил, алкенилът - С2 „ алкенил и алкинилът - С2 u алкинил.
Защитната на хидроксилната група се избира от ацетали, етери, естери и карбонати.
Радикалът R, означава арил, R2 означава OR,, като R, означава етоксиетил или
2,2,2-трихлоретоксиметил, a R, означава арил.
Споменатият активатор може да бъде третичен амин.
Споменатият активатор може да бъде триетиламин, диизопропилетиламин, пиридин, N-метил имидазол или 4-диметиламинопиридин.
За предпочитане е алкилните групи на таксола или самостоятелно, или с различни заместители, които са определени по-горе, да бъдат низш алкил, който има от един до шест въглеродни атома в основната верига и до де-
сет въглеродни атома общо. Те могат да бьдат с нормална или разклонена верига и включват етинил, пропенил, изопропенил, бутенил, изобутенил, арил, хексенил и други подобни.
За предпочитане е алкинилните групи на таксола, самостоятелно или с различните заместители, които са посочени, да бьдат низш алкинил, който има от два до шест въглеродни атома в основната верига и до десет въглеродни атома общо. Те могат да бъдат с нормална или разклонена верига и включват етинил, пропинил, бутинил, изобутинил, арил, хексинил и други подобни групи.
Типичните алканоилоксигрупи са ацетатни, пропионатни, бутиратни, валаратни, изобутиратни и други подобни. Най-предпочитаните алканоилокси са ацетатните.
Арилните части на таксола, самостоятелно или с различните заместители, съдържат от шест до десет въглеродни атома и включват фенил, α-нафтил или β-нафтил и други подобни. Заместителите могат да бьдат алкано5 кси, хидрокси, халоген, алкил, арил, алкенил, ацил, ацилокси, нитро, амино, амидо и други подобни. Фенилът е най-предпочитаният арил. Както е посочено, понятието “арилоилокси” включва ароматични хетероциклични 10 части, понятието “арил” включва всяко съединение, което има ароматичен пръстен, не съдържащ нито един хетеро /разнороден/ атом, а понятието “хетероарил” включва всяко съединение, което има ароматичен пръстен, съ15 държащ хетероатом.
Предпочитаните значения на заместителите A,B,D.L,E,F,G,M,I,J,K,P,Q,S,T,U,V и W са дадени в таблица 1.
Таблица 1
А и В заедно А-Н AOCOR А-В—Н;
образуват оксогрупа ВОАс В-Н,
L-H DOH, Е-Н, FOAc, LOH D-H, EOAc, F-H L-D-H;
Е и F заедно образуват оксогрупа E-H F=0 (оксетан);
G и М=СН2, g-ch2 GM)
MO МСН2 G и M заедно GO Ac G-H
образуват . MOH20 MOH20
/епоксид/ /епоксид/ оксогрупа /оксетан/ /оксетан/
I=J=0, I=J=H IOOPh l=COAr
J=H; J=H;
К=Н KOH, KOR KOCOR, KOCOAr,
Р и Q заедно обра- P=H POCOR P=O=H;
зуват оксогрупа QOAC, Q=H,
S и Т заедно обра- S=H S-H SOCOR SOR SOH S=H
зуват оксогрупа TOCOR, T-OR, T-H, T-H T-H TOH;
и-н U=H U-H U-Ph U-Ar U-R U-V-H
U-V-H;
V-R, V-Ph, V-Ar, V-H, V-H, V-H
W-R W-Ph W-Ar
Типичните съединения, които се включват в основната обща група с формула* са следните:
ОАс
О
ОАс
О
ОАС
О
Ο
OAc
OAc
Ο
Съгласно метода от настоящото изобретение оксазинони 1 се превръщат в β-амидоестери в присъствието на алкохол и активатор, за предпочитане третичен амин, например триетиламин, диизопропилетиламин, пиридин, N-метил имидазол и 4-диметиламинопиридин /DMAR/. Например оксазинони 1 взаимодействат със съединения, които имат таксанови тетрациклични ядра и С13 хидроксилна група в
присъствие на 4-диметиламинопиридин /DMAP/, при което се получават вещества, които имат β-аминоестерна група при С13.
За предпочитане е използваният алкохол да бъде 7-0-триетилсилил бакатин 111, който може да се получи съгласно ниво /2/ или по други начини, т.е. 10-деацетил бакатин 111 се превръща в 7-0-триетилсилил бакатин 111 съгласно следващата схема на реакцията
но
осос.к,0000’*»
Съгласно това, което се описва в същия източник като внимателно оптимизирани условия, 10-деацетил бакатин 111 взаимодейс- 35 тва с двадесет еквивалента на C2H5SiCl при температура 23°С в атмосфера на аргон в течение на двадесет часа в присъствието на 50 мл пиридин/милимол 10- деацетил бакатин 111, при което се получава 7-триетилсилил-1-деацетил бакатин 111 /31а/, като продукт на реакцията, който след пречистване дава добив от 84-86%. След това реакционният продукт се ацетилира с 5 еквивалента СН3СОС1 и 25 мл пиридин/милимол от 31а при температура 45 0°С в атмосфера на аргон в продължение на 48 a, R-H b, R-COCH3 часа, при което се получават 86% добив на 7триетилсилил бакатин 111 /31Ь/, вж./2/.
Както е показано в схемата на реакцията по-долу, 7-0-триетилсилил бакатин 111 3lb може да взаимодейства с оксазинона съгласно изобретението при стайна температура, при което се получава междинният продукт за получаване на таксол, в което хидроксилните групи С-7 и С-2' са защитени съответно с триетилсилил и етоксиетил. След това тези групи се хидролизират при меки условия, така че да не се нарушат естерната връзка или заместителите на таксола. Синтезът на таксол от оксазинон 2 се извършва както следва:
Въпреки че тази схема се отнася до синтез на природния продукт таксол, тя може да бъде използвана - с някои модификации - както при оксазинона, така и при тетрацикличния алкохол, който може да бъде извлечен от естествени и синтетични източници, за да се получат други синтетични таксоли, които са описани и влизат в рамките на изобретението.
Алтернативно, оксазинон 1 може да се превърне в β-амидоестер в присъствието на активатор и алкохол, различен от 7-0-триетилсилил бакатин 111, при което се образува междинен продукт за получаване на таксол. След това синтезът на таксол може да продължи, като се използва междинният продукт за получаване на таксол в условията на подходяща схема на реакцията.
За предпочитане е посочените оксазинон алкил ните групи, самостоятелни или с различните заместители, да бъдат низш алкил с един до шест въглеродни атома в основната верига и до петнадесет въглеродни атома общо. Те могат да бъдат с нормална или разклонена верига и включват метил, етил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, третичен бутил, арил, хексил и други подобни групи.
Алкилните групи на оксазинона, самостоятелно или с различните заместители, описани по-горе, е за предпочитане да бъдат низш алкенил, който има от два до шест въглеродни атома в основната верига и до петнадесет въглеродни атома общо. Те могат да са с нормална или разклонена верига и включват етинил, пропенил, изопропенил, бутенил, изобутенил, арил, хексенил и други подобни.
Алкилните групи на оксазинона, самостоятелно или с различните заместители, посочени по-горе, е за предпочитане да бъдат низш алкенил, който има от два до шест въглеродни атома в основната верига и до петнадесет въглеродни атома общо. Те могат да са с нормална или разклонена верига и включват етинил, пропинил, бутинил, изобутинил, арил, хексинил и други подобни.
Типичните алканоилоксигрупи на оксазинона включват ацетат, пропионат, бутират, валарат, изобутират и други подобни групи. Най-предпочитаният алканоилокси е ацетатът.
Описаните по-горе арилни части на оксазинона, самостоятелно или с различни заместители, съдържат от шест до петнадесет въглеродни атома и включват фенил, а-нафтил или β-нафтил и т.н. Заместителите са алканокси, хидрокси, халоген, алкил, арил, алкенил, ацил, ацилокси, нитро, амино, амидо и т.н. Фенилът е най-предпочитания арил.
Както е посочено R2 и R, на оксазинон 1 може да бъдат OR,, където R, е алкил, ацил, кетал, етоксиетил /”ЕЕ”/, 2,2,2-трихлоретоксиметил или друга защитна на хидроксилната група, като ацетали и етери, т.е. метоксиметил /”МОМ/, бензилоксиметил; естери, например ацетати; карбонати като метил карбонати, и други подобни. Най-различни защитни групи на хидроксилната група и техния синтез са описани в ниво /4/. Избраните защитни групи на хидроксила трябва лесно да се отстраняват при условия, които са достатъчно меки, за да не се нарушават естерната връзка или други заместители на междинния продукт за получаване на таксол. За предпочитане е R, да е етоксиетил или 2,2,-трихлоретоксиметил, а най-предпочитаната е групата на етоксиетила.
Предпочитаните значения на заместителите RpRj.Rj.Rj.R^R*, и R, на оксазинона са следните:
r,=or7 R=Ar Rj’TJ-MeOPh Я^алкил Ρ,-алкенил Р|=алкинил R-H
r2=or,
R=Ph R=Ar R3=p-MeoOP Р3=алкил Р3=алкенил Р3=алкинил 1Ц«Н
R-H
R=H 0
Р7=алкил Р7=алкенил К7=алкенил R7=apmi Р7=хетероарил
R,-EE Р,~алкил R.-OCOR R-MOM r,-ci3cch2och2
Тъй като оксазинон 1 има няколко асиметрични въглеродни атома, е известно, че съединенията съгласно изобретението, притежаващи асиметрични въглеродни атоми, могат да съществуват в диастероизмерни, рацемични или 5 оптичноактивни форми и всички тези форми се включват в рамките на изобретението. Поспециално, изобретението включва енанотиомерите, диастереоизомерите, рацемичните смеси и други смеси от тях.
Оксазионите 1 могат да се получат от лесно намиращи се изходни вещества, както е показано на следващата реакционна схема.
Карбоксилната киселина 33 може алтернативно да се получи съгласно метода, описан в ниво /2/. β-лактамите 32 могат да се получат от лесно намиращи се изходни вещества, както е показано на следващата реакционна схема, където R, и R, са фенил, R, и R, са водород и R2 е OR,, където R, е етоксиетил:
реагенти: /а/ триетиламин, СН2С12, температура 25°С, 18 часа; /Ь/ 4 еквивалентна цериевоамониев нитрат, CH3CN, температура - 10°С, 10 минути; /с/ КОН, THF, Н20, температура 0°С, 30 минути; /d/ етил винилов етер, THF, толуол сулфонова киселина /като катализатор/, температура 0°С, 1,5 часа; /е/ CH3Li, етер, температура 78°С, 10 минути; бензоил хлорид, температура 78°С, 1 час.
Изходните вещества са лесно достъпни. Алфа-ацилокси ацетил хлорид се получава от гликолова киселина и в присъствие на третичен амин той циклокондензира с имини, получени от алдехиди и р-метоксианилин, при което се получава 1-3-ацилокси-4-арилазетидин-
2-они.
Групата на р-метоксифенила може лесно да се отстрани посредством окисляване с цариево амониев нитрат, а ацилокси групата може да се хидролизира съгласно стандартните методики, известни на специалистите в дадената област, по които са получават 3-хидрокси-4-арилазетидин-2-они.
3-хидроксилната група може да се защити с множество стандартни защитни групи, например 1-етоксиетилната група. За предпочитане е рацемичния З-хидрокси-4/арилазетидин/-2-он да се раздели на чистите енантиомери преди защитата чрез рекристализация на съответните 2-метокси-2-/трифлуорметил/ фенил оцетни естери и да се използва само дясновъртящият енантиомер за получа12 ването на таксол. Във всеки случай, съединението 3-/1 -етоксиетокси/-4-фенилазетидин-2он може да се превърне в бета-лактам 32 чрез обработване с основа, за предпочитане п-бутилитий и ароилхлорид при температура - 78°С или по-ниска.
Настоящото изобретение се илюстрира от следните примери:
Пример 1. Получаване на таксол
В малък реакционен съд се поставят 77 мг /0,218 милимола/ от /-/-цис-2,4-дифенил-5/1-етоксиетокси/-4,5-дихидро-1,3-оксазинон-
6-он 2, 40 мг /0,057 милимола/ от 7-0-триетилсилил бакатин III, 6,9 /0,057 милимола/ от 4-диметиламин пиридин /DMAP/ и 0,029 мл пиридин. Сместа се разбърква при температура 25°С в продължение на 12 часа и се разрежда със 100 мл етилацетат. Етилацетатният разтвор се акстрахира с 20 мл 10% воден разтвор на меден сулфат, изсушава се над нат- 20 риев сулфат и се концентрира. Остатъкът се филтрира през слой от силикагел, елуиран с етилацетат. След Flash хроматография върху силикагел, елуиран с етилацетат/хексан, пос- ледвано от рекристализация от етилацетат/ хексан, се получават 46 мг /77 %/ 2'-0-/1-етоксиетил/-7-0-триетилсилил таксол като смес от диастереоизомери в съотношение приблизител5 но 2:1 и 9,3 мг 1ТЬ°/01 7-0-триетилсилил бакатин III. Добивът, въз основа на консумирания 7-0-триетилсилил бакатин III, е значителен по количество.
Проба в количество 5 мг от 2'-/1-еток10 сиетил/-7-0-триетилсилил таксол се разтваря в 2 мл етанол и се прибавя 0,5 мл от 0,5процентен воден разтвор на HCI. Сместа се разбърква при температура 0®С в продължение на 30 часа и се разрежда с 50 мл 15 етилацетат. Разтворът се екстрахира с 20 мл наситен воден разтвор на натриев бикарбонат, изсушава се над натриев сулфат и се концентрира. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел, елуира с етилацетат /хексан, при което се получава 3,8 мг /приблизително 90% / таксол, който е идентичен с автентичния във всяко едно отношение.
Пример 2. Получаване на N-дебензоил-М-четвъртичен бутоксикарбонил таксол
2- тетрабутокси-4-фенил-5-/1-етоксиетокси/-
4,5-дихидро-1,3-оксазин-6-он
Към разтвор на 409 мг /1,16 милимола/ от N-третбутоксикарбонил -0-/1-етоксиетил/-
3- фенилизозерин /3/ в 20 мл THF се добавя 261 мг /2,33 милимола/ твърда маса калиев терт-бутоксид и сместа се разбърква при температура 25°С в продължение на 30 минути. Към него се прибавя разтвор на 134 мг /1,116 милимола/ метансулфонил хлорид в 3,2 мл THF и сместа се разбърква при температура 25°С в продължение на 1,5 часа. Сместа се разрежда с 80 мл хексан и етилацетат и този разтвор се екстрахира с 20 мл наситен воден разтвор на натриев карбонат и 10 мл солен разтвор. Органичната фаза се изсушава над натриев сулфат и се концентрира, при което се получава 235 мг /70 %/ 2-тербутокси-4-фенил-5-/1 -етоксиетокси/-4,5-дихидро-1,3-оксазин-6-он във вид на безцветно масло.
М-дебензоил-М-тертбутоксикарбонил таксол
В малък реакционен съд се поставят 73 мг /0,128 милимола/ 2-тертбутокси-4-фенил45 5-/1 -етоксиетокси/-4,5-дихидро-1,5-оксазин-
6-он, 40 мг /0,057 милимола/ 7-0-триетилсилил бакатин III, 6,9 мг /0,057 милимола/ 4диметиламин пиридин /МАР/ и 0,029 мл пиридин. Сместа се разбърква при температу5θ ра 25°С в продължение на 12 часа и се разрежда със 100 мл етилацетат. Етилацетатният разтвор се екстрахира с 20 мл 10% воден раз13 твор на меден сулфат, изсушава се над натриев сулфат и се концентрира. Остатъкът се филтрира през слой от силикагел, като се елуира с етилацетат. След Flash хроматография върху силикагел, елуирана с етилацетат/хексан, последваното рекристализация от етилацетат/ хексан, се получават 44 мг /73 %/ N-дебензоил-^тертбутоксикарбонил-2'-/1-етоксиетокси/7-0-триетилсилил таксол като смес от диастереоизомери в съотношение приблизително 1:1 и 9,3 мг /23 %/ 7-0-триетилсилилл бакатин III.
Проба в количество от 5 мг N-дебензоил-М-тертбутоксикарбонил-2'-/1 -етоксиетокси/7-0-триетилсилил таксол се разтваря в 2 мл етанол и се прибавят 0,5 мл 0,5%-ен воден разтвор на HCI. Сместа се разбърква при температура 0°С в продължение на 30 часа и се 5 разрежда с 50 мл етилацетат. Разтворът се екстрахира с 20 мл наситен воден разтвор на натриев бикарбонат, изсушава се над натриев сулфат и се концентрира. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел и елуира с етилацетат/хексан, при което се получава 3,8 мг /приблизително 90 %/ М-дебензоил-М-терц.бутоксикарбонил таксол.
2-терц.бутокси-4,4-дифенил-5-/1 -етоксиетокси/-4,5-дихидро-1,3-оксазин-6-он
Към разтвор от 497 мг /1,16 милимола/ N-тербутоксикарбонил-О-/1 -етоксиетил/-3,3дифенилизозерин /3/ в 20 мл THF се прибавят 261 мг /2,33 милимола/ твърда маса калиев терт-бутоксид и сместа се разбърква при температура 25°С в продължение на 30 минути. Към това се прибавят 134 мг /1,16 милимола/ разтвор на метансулфонилхлорид в 3,2 мл THF и сместа се разбърква при температура 25°С в продължение на 1,5 часа. Сместа се разрежда с 80 мл хексан и етилацетат и след това се екстрахира с 20 мл наситен воден разтвор на натриев бикарбонат и 10 мл солен разтвор. Органичната фаза се изсушава над натриев сулфат и се концентрира, при което се получава 243 мг /59% / 2-тертбутокси-4,4-дифенил-5-/1 -етоксиетокси/-4,5-дихидро-1,3-оксазин-6-он във вид на безцветно масло.
М-дебензоил->1-терц.бутоксикарбонил3'-фенил таксол
В малък съд се поставят 90 мг /0,218 милимола/ 2-тертбутокси-4,4-дифенил-5-/1 етоксиетокси/-4,5-дихидро-1,3-оксазин-6-он, 40 мг /0,057 милимола/ 7-0-триетилсилил бакатин 111, 6,9 мг /0,057 милимола/ 4-диметиламин пиридин /DMАР/ и 0,029 мл пиридин.
Сместа се разбърква при температура 25°С в продължение на 12 часа и се разрежда със 100 мл етилацетат. Етилацетатният разтвор се екстрахира с 20 мл 10% воден разтвор на меден сулфат, изсушава се над натриев сулфат и се концентрира. Остатъкът се филтрира през слой от силикагел и се елуира с етилацетат. След Flash хроматография върху силикагел, елуиране с етилацетат/хексан, последвано от рекристализация от етилацетат/ хексан се получават 44 мг /66 %/ N-дебензоил-М-треитилсилил таксол като смес на диастереоизомери в съотношение приблизително 3:1.
Проба от 5 мг N-дебензоил-М-тертбутоксикаробнил-2'-/1 -етоксиетил/3'-фенил-7-0триетилсилил таксол се разтваря в 2 мл етанол и се прибавят 0,5 мл 0,5% воден разтвор на HCI. Сместа се разбърква при температура 0°С в продължение на 30 часа и се разрежда с 50 мл етилацетат. Разтворът се екстрахира с 20 мл наситен воден разтвор на натриев бикарбонат, изсушава се над натриев сулфат и се концентрира. Остатъкът се пречиства през колонна хроматография върху силикагел и елуира с етилацетат/хексан, при което се получава 4,0 мг /приблизително 90 %/ N-дебензоил-1Ч-тетрабутоксикарбонил-3'-фенил таксол.
Пример 4. 4'-метил таксол
В малък реакционен съд се поставят 77 мг /0,218 милимола/ 2,4-дифенил-5-/1-етоксиетокси/5-метил-4,5-дихидро-1,3-оксазин-6-он, 40 мг /0,057 милимола/ 7-0-триетилсилил бакатин III, 6,9 мг /0,057 милимола/ 4-диметиламинпиридин /DMAP/ и 0,029 мл пиридин. Сместа се разбърква при температура 25°С и се разрежда със 100 мл етилацетат. Етилацетатният разтвор се екстрахира с 20 мл 10%ен воден разтвор на меден сулфат, изсушава се над натриев сулфат и се концентрира. Остатъкът се филтрира през слой от силикагел и елуира с етилацетат. След Flash хроматография върху силикагел, елуиране с етилацетат/хексан, последвано от рекристализация от етилацетат/хексан, се получават 32 мг /53 % /2-/1 -етокси-етил/3'-метил-7-0-триетилсилил таксол като смес от диастереоизомери в съотношение приблизително 1:1.
Проба от 5 мг 2'-/1-етоксиетил/3’-метил-7-0-триетилсилил таксол се разтваря в 2 мл етанол и се прибавят 0,5 мл 0,5%-ен воден разтвор на HCI. Сместа се разбърква при 0°С в продължение на 30 часа и се разрежда с 50 мл етилацетат. Разтворът се екстрахира с 20 мл наситен воден разтвор на натриев бикарбонат, изсушава се над натриев сулфат и се концентрира. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел и елуира с етилацетат/хексан, при което се получава 3,9 мг /приблизително 90% / 3'-метил таксол.

Claims (6)

  1. Патентни претенции
    1. Метод аз получаване на таксол с обща формула в която А и В означават независимо един от друг водород или низш алканоилокси, алкеноилокси, алкиноилокси или арилоилокси, или А и В заедно образуват оксогрупа;
    I и D означават независимо един от друг водород или хидрокси или низш алканоилокси, алкеноилокси, алкиноилокси или арилоилокси;
    Е и F означават независимо един от друг водород или низш алканоилокси, алкеноилокси, алкиноилокси или арилоилокси, или
    Е и F заедно образуват оксогрупа;
    G означава водород или хидрокси, или низш алканоилокси, алкеноилокси, алкиноилокси или арилоилокси, или
    G и М заедно образуват оксогрупа или метилен, или
    G и М заедно образуват оксиран, или
    М и F заедно образуват оксетан;
    J означава водород, хидрокси или низш алканоилокси, алкенилокси, алкиноилокси или арилоилокси, или
    I означава водород, хидрокси или низш алканоилокси, алкеноилокси, алкиноилокси или арилоилокси, или
    I и J заедно взети образуват оксогрупа и
    К означава водород, хидрокси или низш алкокси, алканоилокси, алкеноилокси, алкиноилокси или арилоилокси и
    Р и Q независимо един от друг означават водород или низш алканоилокси, алкеноилокси, алкиноилокси или арилоилокси, или
    Р и Q заедно образуват оксогрупа и
    S и Т означават независимо един от друг водород или низш алканоилокси, алкеноилокси, алкиноилокси или арилоилокси, или
    S и Т заедно образуват оксогрупа и
    U и V означават независимо един от друг водород или низш алкил, алкенил, алкинил, арил или заместен арил и
    W означава арил, заместен арил, низш алкил, алкенил или алкинил, характеризиращ се с това, че оксазинон с обща формула в която R, е арил, хетероарил, алкил, алкенил, алкинил или OR,, където R7 е алкил, алкенил, алкинил, арил или хетероарил, R2 и Rj са свободно избрани от водород, алкил алкенил, алкинил, арил, хетероарил и OR,, където Rj е алкил, алкенил, алкинил, арил, хетероарил или защитна на хидроксилна група; a Rj и RjCa свободно избрани от водород, алкил, алкенил, алкинил, арил и хетероарил, взаимодейства с алкохол с формула в която посочените A,L, D, Е, F, G, I, J, К, L, Μ, Р и Q имат значенията, определени по-горе, или с формула в която R, е защитна на хидроксилна група и означава етерна, естерна, карбонатна или силилна група, Rj и Rj означават фенил, R5 и R, - водород и Rj е OR,, където R, означава защитаващ хидроксилната група радикал в присъствието на определено количество активатор в условия, при които оксазинонът взаимодейства с алкохола, при което се получава βамидоестер, след което посоченият междинен продукт се превръща в таксол.
  2. 2. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че арилът е С, ]3 арил, алкилът е CI U алкил, алкенилът е С2 J3 алкенил и алкинилът е С213 алкинил.
    5
  3. 3. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че защитна на хидроксилната група се избира от ацетали, етери, естери и карбонати.
  4. 4. Метод съгласно претенция 1, харак10 теризиращ се с това, че R1 е арил, R2 е OR, като R, е етоксиетил или 2,2,2-трихлоретоксиметил, a Rj е арил.
  5. 5. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че посоченият активатор
    15 е третичен амин.
  6. 6. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че посоченият активатор е триетиламин, диизопропилетиламин, пиридин, N-метилимидазол или 4-диметиламино-
    20 пиридин.
BG93228A 1989-11-14 1990-11-14 Метод за получаване на таксол BG60478B1 (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/436,235 US5015744A (en) 1989-11-14 1989-11-14 Method for preparation of taxol using an oxazinone
US07/603,041 US5136060A (en) 1989-11-14 1990-10-30 Method for preparation of taxol using an oxazinone

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG93228A BG93228A (bg) 1993-12-24
BG60478B1 true BG60478B1 (bg) 1995-05-31

Family

ID=27030868

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG93228A BG60478B1 (bg) 1989-11-14 1990-11-14 Метод за получаване на таксол

Country Status (28)

Country Link
US (3) US5136060A (bg)
EP (1) EP0428376B1 (bg)
JP (1) JP2507830B2 (bg)
KR (1) KR0161499B1 (bg)
CN (1) CN1043528C (bg)
AT (1) ATE132860T1 (bg)
AU (1) AU633375B2 (bg)
BG (1) BG60478B1 (bg)
CA (2) CA2029787C (bg)
CZ (2) CZ283581B6 (bg)
DE (1) DE69024757T2 (bg)
DK (1) DK0428376T3 (bg)
EG (1) EG19641A (bg)
ES (1) ES2083438T3 (bg)
FI (1) FI104487B (bg)
GR (1) GR3019192T3 (bg)
HU (1) HU209299B (bg)
IE (2) IE74154B1 (bg)
IL (3) IL109246A (bg)
MY (1) MY106071A (bg)
NO (1) NO177902C (bg)
NZ (1) NZ235993A (bg)
OA (1) OA09327A (bg)
PL (1) PL167898B1 (bg)
PT (1) PT95870B (bg)
RO (1) RO110491B1 (bg)
RU (1) RU2033994C1 (bg)
YU (1) YU48232B (bg)

Families Citing this family (101)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY110249A (en) * 1989-05-31 1998-03-31 Univ Florida State Method for preparation of taxol using beta lactam
US5175315A (en) * 1989-05-31 1992-12-29 Florida State University Method for preparation of taxol using β-lactam
US5136060A (en) * 1989-11-14 1992-08-04 Florida State University Method for preparation of taxol using an oxazinone
US5475120A (en) * 1990-11-02 1995-12-12 University Of Florida Method for the isolation and purification of taxol and its natural analogues
US5380916A (en) * 1990-11-02 1995-01-10 University Of Florida Method for the isolation and purification of taxane derivatives
CA2071160A1 (en) * 1991-07-31 1993-02-01 Vittorio Farina Asymmetric synthesis of taxol side chain
US5728725A (en) * 1991-09-23 1998-03-17 Florida State University C2 taxane derivaties and pharmaceutical compositions containing them
US5350866A (en) * 1991-09-23 1994-09-27 Bristol-Myers Squibb Company 10-desacetoxytaxol derivatives
US5998656A (en) 1991-09-23 1999-12-07 Florida State University C10 tricyclic taxanes
US6794523B2 (en) 1991-09-23 2004-09-21 Florida State University Taxanes having t-butoxycarbonyl substituted side-chains and pharmaceutical compositions containing them
US6005138A (en) 1991-09-23 1999-12-21 Florida State University Tricyclic taxanes having a butenyl substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them
US5430160A (en) * 1991-09-23 1995-07-04 Florida State University Preparation of substituted isoserine esters using β-lactams and metal or ammonium alkoxides
US6011056A (en) 1991-09-23 2000-01-04 Florida State University C9 taxane derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US5654447A (en) * 1991-09-23 1997-08-05 Florida State University Process for the preparation of 10-desacetoxybaccatin III
US5274124A (en) * 1991-09-23 1993-12-28 Florida State University Metal alkoxides
US5714513A (en) * 1991-09-23 1998-02-03 Florida State University C10 taxane derivatives and pharmaceutical compositions
US5739362A (en) * 1991-09-23 1998-04-14 Florida State University Taxanes having an alkoxy, alkenoxy or aryloxy substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them
US7074945B2 (en) * 1991-09-23 2006-07-11 Florida State University Metal alkoxide taxane derivatives
US5489601A (en) * 1991-09-23 1996-02-06 Florida State University Taxanes having a pyridyl substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them
US5728850A (en) * 1991-09-23 1998-03-17 Florida State University Taxanes having a butenyl substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them
US5284865A (en) * 1991-09-23 1994-02-08 Holton Robert A Cyclohexyl substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them
US5710287A (en) * 1991-09-23 1998-01-20 Florida State University Taxanes having an amino substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them
ATE178060T1 (de) * 1991-09-23 1999-04-15 Univ Florida State Darstellung von substituierten isoserinestern unter verwendung von metallalkoxiden und s- lactamen
US5721268A (en) 1991-09-23 1998-02-24 Florida State University C7 taxane derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US6018073A (en) * 1991-09-23 2000-01-25 Florida State University Tricyclic taxanes having an alkoxy, alkenoxy or aryloxy substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them
US6495704B1 (en) 1991-09-23 2002-12-17 Florida State University 9-desoxotaxanes and process for the preparation of 9-desoxotaxanes
US5283253A (en) * 1991-09-23 1994-02-01 Florida State University Furyl or thienyl carbonyl substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them
US6521660B2 (en) 1991-09-23 2003-02-18 Florida State University 3′-alkyl substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them
US6028205A (en) * 1991-09-23 2000-02-22 Florida State University C2 tricyclic taxanes
US6335362B1 (en) 1991-09-23 2002-01-01 Florida State University Taxanes having an alkyl substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them
EP1001036B1 (en) * 1992-01-15 2004-10-20 E.R. Squibb & Sons, Inc. Enzymatic processes for resolution of enantiomeric mixtures of compounds useful as intermediates in the preparation of taxanes
US5272171A (en) * 1992-02-13 1993-12-21 Bristol-Myers Squibb Company Phosphonooxy and carbonate derivatives of taxol
US5254703A (en) * 1992-04-06 1993-10-19 Florida State University Semi-synthesis of taxane derivatives using metal alkoxides and oxazinones
US5294637A (en) * 1992-07-01 1994-03-15 Bristol-Myers Squibb Company Fluoro taxols
US5254580A (en) * 1993-01-19 1993-10-19 Bristol-Myers Squibb Company 7,8-cyclopropataxanes
US5614549A (en) * 1992-08-21 1997-03-25 Enzon, Inc. High molecular weight polymer-based prodrugs
FR2696463B1 (fr) 1992-10-05 1994-11-25 Rhone Poulenc Rorer Sa Procédé d'obtention de la désacétyl-10 baccatine III.
FR2696462B1 (fr) * 1992-10-05 1994-11-25 Rhone Poulenc Rorer Sa Procédé d'obtention de la désacétyl-10 baccatine III.
FR2696458B1 (fr) * 1992-10-05 1994-11-10 Rhone Poulenc Rorer Sa Procédé de préparation de dérivés du taxane.
FR2697752B1 (fr) * 1992-11-10 1995-04-14 Rhone Poulenc Rorer Sa Compositions antitumorales contenant des dérivés du taxane.
KR100371062B1 (ko) * 1992-11-27 2003-04-21 에프.에이치.포울딩 앤드 컴퍼니 리미티드 안정성이향상된주사가능한택솔조성물및이를제형화하는방법
ES2224200T3 (es) * 1992-11-27 2005-03-01 Mayne Pharma (Usa) Inc. Composicion inyectable estable de paclitaxel.
US5380751A (en) * 1992-12-04 1995-01-10 Bristol-Myers Squibb Company 6,7-modified paclitaxels
FR2698871B1 (fr) 1992-12-09 1995-02-24 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveau taxoïdes, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
MX9307777A (es) 1992-12-15 1994-07-29 Upjohn Co 7-HALO-Y 7ß, 8ß-METANO-TAXOLES, USO ANTINEOPLASTICO Y COMPOSICIONES FARMACEUTICAS QUE LOS CONTIENEN.
US5973160A (en) * 1992-12-23 1999-10-26 Poss; Michael A. Methods for the preparation of novel sidechain-bearing taxanes
US5646176A (en) 1992-12-24 1997-07-08 Bristol-Myers Squibb Company Phosphonooxymethyl ethers of taxane derivatives
US6339164B1 (en) 1993-01-29 2002-01-15 Florida State University C2 substituted phenyl taxane derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US6593482B2 (en) 1993-02-01 2003-07-15 Aventis Pharma S.A. Methods for preparing new taxoids and pharmaceutical compositions containing them
US6187916B1 (en) * 1993-02-01 2001-02-13 Research Foundation Of State University Of New York Process for the preparation of taxane derivatives and β-lactam intermediates therefor
US5684175A (en) * 1993-02-05 1997-11-04 Napro Biotherapeutics, Inc. C-2' hydroxyl-benzyl protected, N-carbamate protected (2R, 3S)- 3-phenylisoserine and production process therefor
ATE253563T1 (de) * 1993-02-05 2003-11-15 Bryn Mawr College Synthese von taxol, seinen analogen und intermediaten mit variablen a-ring seitenketten
ATE232854T1 (de) * 1993-03-05 2003-03-15 Univ Florida State Verfahren zur herstellung von 9-desoxotaxanen
US6710191B2 (en) 1993-03-05 2004-03-23 Florida State University 9β-hydroxytetracyclic taxanes
TW467896B (en) 1993-03-19 2001-12-11 Bristol Myers Squibb Co Novel β-lactams, methods for the preparation of taxanes and sidechain-bearing taxanes
SG89298A1 (en) * 1993-03-22 2002-06-18 Univ Florida State Novel taxanes having a furyl or thienyl substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them
US5965739A (en) * 1993-06-11 1999-10-12 Pharmacia & Upjohn Company Δ6,7 -taxols antineoplastic use and pharmaceutical compositions containing them
TW397866B (en) 1993-07-14 2000-07-11 Bristol Myers Squibb Co Enzymatic processes for the resolution of enantiomeric mixtures of compounds useful as intermediates in the preparation of taxanes
US6005120A (en) 1993-07-20 1999-12-21 Florida State University Tricyclic and tetracyclic taxanes
US5442065A (en) * 1993-09-09 1995-08-15 Board Of Regents, The University Of Texas System Synthesis of tetrahydroquinoline enediyne core analogs of dynemicin
US5880131A (en) * 1993-10-20 1999-03-09 Enzon, Inc. High molecular weight polymer-based prodrugs
JPH09504033A (ja) * 1993-10-20 1997-04-22 エンゾン，インコーポレーテッド ２’−及び／又は７−置換タキソイド類
US5965566A (en) * 1993-10-20 1999-10-12 Enzon, Inc. High molecular weight polymer-based prodrugs
US6441026B1 (en) 1993-11-08 2002-08-27 Aventis Pharma S.A. Antitumor compositions containing taxane derivatives
IL127599A (en) * 1994-01-28 2004-06-01 Upjohn Co Process for preparing isotaxol analogs
US5508447A (en) * 1994-05-24 1996-04-16 Board Of Regents, The University Of Texas System Short synthetic route to taxol and taxol derivatives
CA2170661A1 (en) 1995-03-22 1996-09-23 John K. Thottathil Novel methods for the preparation of taxanes using oaxzolidine intermediates
US5560872A (en) * 1995-05-18 1996-10-01 Lever Brothers Company Compositions comprising oxazolidine and tetrahydrooxazine amide surfactants
US5675025A (en) * 1995-06-07 1997-10-07 Napro Biotherapeutics, Inc. Paclitaxel synthesis from precursor compounds and methods of producing the same
US5840748A (en) * 1995-10-02 1998-11-24 Xechem International, Inc. Dihalocephalomannine and methods of use therefor
US5654448A (en) * 1995-10-02 1997-08-05 Xechem International, Inc. Isolation and purification of paclitaxel from organic matter containing paclitaxel, cephalomannine and other related taxanes
US5807888A (en) * 1995-12-13 1998-09-15 Xechem International, Inc. Preparation of brominated paclitaxel analogues and their use as effective antitumor agents
US5854278A (en) * 1995-12-13 1998-12-29 Xechem International, Inc. Preparation of chlorinated paclitaxel analogues and use thereof as antitumor agents
US6177456B1 (en) 1995-10-02 2001-01-23 Xechem International, Inc. Monohalocephalomannines having anticancer and antileukemic activity and method of preparation therefor
US5688977A (en) * 1996-02-29 1997-11-18 Napro Biotherapeutics, Inc. Method for docetaxel synthesis
US6107497A (en) * 1996-02-29 2000-08-22 Napro Biotherapeutics, Inc. Intermediate for use in docetaxel synthesis and production method therefor
FR2745814B1 (fr) * 1996-03-06 1998-04-03 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
CN1221412A (zh) 1996-05-06 1999-06-30 佛罗里达州立大学 1－脱氧浆果赤霉素ⅲ,1－脱氧紫杉醇和1－脱氧紫杉醇类似物及其制备方法
US5750737A (en) * 1996-09-25 1998-05-12 Sisti; Nicholas J. Method for paclitaxel synthesis
DE19726146A1 (de) * 1997-06-19 1998-12-24 Basf Ag Neue ß-Amino und ß-Azidopcarbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung als Endothelinrezeptorantagonisten
US7288665B1 (en) 1997-08-18 2007-10-30 Florida State University Process for selective derivatization of taxanes
DE69812395T2 (de) * 1997-08-21 2004-02-05 Florida State University, Tallahassee Verfahren zur synthese von taxanen
US6150537A (en) * 1997-12-12 2000-11-21 Emory University Methods for the esterification of alcohols and compounds useful therefor as potential anticancer agents
US6156789A (en) * 1998-03-17 2000-12-05 Rhone-Poulenc Rorer S.A. Method for treating abnormal cell proliferation in the brain
US6025516A (en) * 1998-10-14 2000-02-15 Chiragene, Inc. Resolution of 2-hydroxy-3-amino-3-phenylpropionamide and its conversion to C-13 sidechain of taxanes
EP1229934B1 (en) 1999-10-01 2014-03-05 Immunogen, Inc. Compositions and methods for treating cancer using immunoconjugates and chemotherapeutic agents
US6452024B1 (en) 2000-02-22 2002-09-17 Chaichem Pharmaceuticals International Process for extraction and purification of paclitaxel from natural sources
CZ2003837A3 (cs) 2000-09-22 2004-12-15 Bristol-Myers Squibb Company Způsob pro snížení toxicity při kombinovaných chemoterapiích
US6919370B2 (en) 2000-11-28 2005-07-19 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulations comprising paclitaxel, derivatives, and pharmaceutically acceptable salts thereof
US6452025B1 (en) 2001-04-25 2002-09-17 Napro Biotherapeutics, Inc. Three-step conversion of protected taxane ester to paclitaxel
US6479679B1 (en) 2001-04-25 2002-11-12 Napro Biotherapeutics, Inc. Two-step conversion of protected taxane ester to paclitaxel
CN1596250A (zh) * 2001-11-30 2005-03-16 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 紫杉醇溶剂化物
WO2004033442A2 (en) * 2002-10-09 2004-04-22 Chatham Biotec Ltd. Novel taxanes and methods related to use and preparation thereof
US6759539B1 (en) 2003-02-27 2004-07-06 Chaichem Pharmaceuticals International Process for isolation and purification of paclitaxel from natural sources
US7202370B2 (en) * 2003-10-27 2007-04-10 Conor Medsystems, Inc. Semi-synthesis of taxane intermediates from 9-dihydro-13-acetylbaccatin III
WO2006116532A2 (en) * 2005-04-28 2006-11-02 University Of Massachusetts Lowell Synthesis of oligo/poly(catechins) and methods of use
US7847111B2 (en) 2006-06-19 2010-12-07 Canada Inc. Semi-synthetic route for the preparation of paclitaxel, docetaxel, and 10-deacetylbaccatin III from 9-dihydro-13-acetylbaccatin III
WO2007143839A1 (en) * 2006-06-12 2007-12-21 6570763 Canada Inc. Semi-synthetic route for the preparation of paclitaxel, docetaxel and 10-deacetylbaccatin iii from 9-dihydro-13-acetylbaccatin iii
US20090292131A1 (en) * 2008-05-07 2009-11-26 Ladislav Cvak Processes for preparation of taxanes and intermediates thereof
KR101014438B1 (ko) * 2008-09-26 2011-02-14 동아제약주식회사 탁산 유도체의 제조방법
CN103080125A (zh) 2010-07-02 2013-05-01 安吉奥开米公司 用于治疗性结合物的短且含d氨基酸的多肽及其使用

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4521599A (en) * 1983-07-11 1985-06-04 The Upjohn Company Process for the preparation of 1,3-oxazine-4-ones
US4549014A (en) * 1984-09-06 1985-10-22 Pennwalt Corporation Adamantyl containing 1,4-oxazinone derivatives
US4631340A (en) * 1984-09-06 1986-12-23 Pennwalt Corporation 1,4-oxazinone derivatives
US4552585A (en) * 1984-10-04 1985-11-12 Fmc Corporation Herbicidal 2-(aminophenyl)methyl derivatives of 3-isoxazolidinones or 3-oxazinones
FR2601675B1 (fr) * 1986-07-17 1988-09-23 Rhone Poulenc Sante Derives du taxol, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2601676B1 (fr) * 1986-07-17 1988-09-23 Rhone Poulenc Sante Procede de preparation du taxol et du desacetyl-10 taxol
US4876399A (en) * 1987-11-02 1989-10-24 Research Corporation Technologies, Inc. Taxols, their preparation and intermediates thereof
GB8803114D0 (en) * 1988-02-11 1988-03-09 Bp Chem Int Ltd Bleach activators in detergent compositions
FR2629819B1 (fr) * 1988-04-06 1990-11-16 Rhone Poulenc Sante Procede de preparation de derives de la baccatine iii et de la desacetyl-10 baccatine iii
FR2629818B1 (fr) * 1988-04-06 1990-11-16 Centre Nat Rech Scient Procede de preparation du taxol
US4960790A (en) * 1989-03-09 1990-10-02 University Of Kansas Derivatives of taxol, pharmaceutical compositions thereof and methods for the preparation thereof
US5136060A (en) * 1989-11-14 1992-08-04 Florida State University Method for preparation of taxol using an oxazinone

Also Published As

Publication number Publication date
US5136060A (en) 1992-08-04
GR3019192T3 (en) 1996-06-30
OA09327A (en) 1992-09-15
IL109246A (en) 1998-01-04
PL287757A1 (en) 1991-12-16
EG19641A (en) 1995-08-30
EP0428376B1 (en) 1996-01-10
HUT57200A (en) 1991-11-28
AU6590490A (en) 1991-05-23
IL96304A (en) 1995-06-29
CA2347588C (en) 2005-08-16
RO110491B1 (ro) 1996-01-30
HU907131D0 (en) 1991-05-28
CZ313695A3 (en) 1997-11-12
CN1043528C (zh) 1999-06-02
NO177902B (no) 1995-09-04
RU2033994C1 (ru) 1995-04-30
PT95870A (pt) 1991-09-30
JP2507830B2 (ja) 1996-06-19
IL96304A0 (en) 1991-08-16
YU216090A (sh) 1993-10-20
CZ283581B6 (cs) 1998-05-13
EP0428376A1 (en) 1991-05-22
KR910009681A (ko) 1991-06-28
DE69024757T2 (de) 1996-05-15
CN1053427A (zh) 1991-07-31
AU633375B2 (en) 1993-01-28
IE76279B1 (en) 1997-10-08
DE69024757D1 (de) 1996-02-22
FI104487B (fi) 2000-02-15
YU48232B (sh) 1997-08-22
NO177902C (no) 1995-12-13
NZ235993A (en) 1992-10-28
NO904923D0 (no) 1990-11-13
FI905609A0 (fi) 1990-11-13
CZ283539B6 (cs) 1998-04-15
DK0428376T3 (da) 1996-02-05
CZ563490A3 (cs) 1998-01-14
HU209299B (en) 1994-04-28
US5384399A (en) 1995-01-24
CA2029787A1 (en) 1991-05-15
ES2083438T3 (es) 1996-04-16
ATE132860T1 (de) 1996-01-15
KR0161499B1 (ko) 1998-12-01
IE74154B1 (en) 1997-07-02
IL109246A0 (en) 1994-07-31
US5532363A (en) 1996-07-02
CA2029787C (en) 2001-10-09
JPH03232869A (ja) 1991-10-16
CA2347588A1 (en) 1991-05-15
IE904061A1 (en) 1991-05-22
NO904923L (no) 1991-05-15
PL167898B1 (pl) 1995-12-30
BG93228A (bg) 1993-12-24
PT95870B (pt) 1997-04-30
MY106071A (en) 1995-03-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG60478B1 (bg) Метод за получаване на таксол
JP2500198B2 (ja) 新規β−ラクタム
US5336785A (en) Method for preparation of taxol
US5015744A (en) Method for preparation of taxol using an oxazinone
JP3394284B2 (ja) 金属アルコキシド及びオキサジノンを用いたタキサン誘導体の半合成
CN1058714C (zh) 金属醇盐的制备方法
PT100883B (pt) Processo para a preparacao de derivados de taxano utilizando alcoxidos metalicos e b-lactamas
PL168497B1 (pl) Sposób wytwarzania taksolu