<Desc/Clms Page number 1>
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Oxazolderivate mit diuretischer, uricosurischer und blutdrucksenkender Wirkung.
Die gemäss der Erfindung erhältlichen neuen Oxazolderivate haben die allgemeine Formel
EMI1.1
worin R Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkenyl, niederes Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl,
EMI1.2
EMI1.3
EMI1.4
EMI1.5
%--- (CH,),-. R'*, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Halogen, oder niederes Alkyl bedeuten, X Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl, niederes Alkylthio, niederes Alkoxy, Hydroxy, Trifluormethyl, Nitro, Amino oder Acylamino bedeutet, R, R , R', R"und R , die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten, Z für Chlor, Brom oder Jod steht und m und n, die gleich oder verschieden sein können, 1, 2 oder 3 bedeuten.
Die Erfindung umfasst weiterhin die Herstellung physiologisch verträglicher Salze der obigen Verbindungen, die zur Salzbildung befähigt sind.
Einige der gemäss der Erfindung erhältlichen Verbindungen haben eine stärkere pharmakologische Wirkung als andere. Einige Verbindungen der letzteren Gruppe, z. B. solche, in denen R1 eine veresterte Carboxygruppe, CN, CH. OH oder CHO bedeutet, sind auch als Zwischenprodukte zur Herstellung der wirksameren Verbindungen geeignet. Wie oben angegeben, kann R eine heterocyclische Gruppe, wie Thienyl, Furyl, Pyrryl oder Pyridyl, sowie eine aliphatische oder carbocyclische Gruppe bedeuten.
Bevorzugte Verbindungen sind solche, in denen R einen aromatischen Ring, insbesondere einen Phenylring mit einem Orthosubstituenten, vorzugsweise ein Halogenatom, insbesondere ein Fluoratom, in bezug auf die Stelle der Bindung an die gesamte Ringstruktur darstellt, ausserdem solche Verbindungen, in denen RI eine Carboxylgruppe bedeutet, die durch eine niedere Alkyl- oder die Benzylgruppe verestert ist.
<Desc/Clms Page number 2>
In den obigen Definitionen und dem folgenden Text haben die folgenden Ausdrücke die folgenden Bedeutungen : "Thienyl, Furyl, Pyrryl oder Pyridyl" stehen für unsubstituierte und substituierte Reste mit Halogen oder niederem Alkyl als Substituenten ; "niedrig" bedeutet von 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ; "Cycloalkyl" bedeutet einen gesättigten carbocyclischen Ring mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen ; "Bicyclo-und Tricycloalkyl"bedeutet Bi-und Tricarboxylringsysteme mit jeweils 7 bis 10 Kohlenstoffatomen und "Cycloalkenyl" bedeutet einen ungesättigten carbocyclischen Ring mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen ; "Raumtemperatur" bedeutet 20 bis 25DC.
Die physiologisch verträglichen Salze erfindungsgemäss erhältlicher Oxazolderivate umfassen die Salze der Alkali- und Erdalkalimetalle und der nichttoxischen organischen Basen, z. B. von Äthanolamin, Diäthanolamin oder N-Methylglucamin.
Das erfindungsgemässe Verfahren besteht in seinem Wesen darin, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
EMI2.1
worin Y Chlor, Fluor, Hydroxy oder niederes Alkoxy bedeutet und R, R1, R2, R3, R4, R5 und R5 die oben angegebene Bedeutung haben, oder eine Verbindung der allgemeinen Formel
EMI2.2
worin R, R1, R2, R3, R4, R5 und R6 die oben angegebene Bedeutung haben, durch Behandlung mit einer Base in Gegenwart eines Lösungsmittels bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis zur Rückflusstemperatur des Reaktionsmediums, vorzugsweise mit Natriumhydrid als Base, Dimethylformamid als Lösungsmittel und bei Rückflusstemperatur, cyclisiert, a) gegebenenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel (I), worin R1 für eine veresterte
Carboxylgruppe oder CN steht, durch Hydrolyse in eine entsprechende Verbindung,
worin R1 für COOH steht, umwandelt, z. B. durch Hydrolyse mit einer Base, wie Natriumhy- droxyd, b) gegebenenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel (I), worin R1 = CH (OR ) ! bedeutet, durch Hydrolyse in eine entsprechende Verbindung, worin R'= CHO, umwandelt, z. B. durch Hydrolyse mit verdünnter Mineralsäure, c) gegebenenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel (I), worin X, R, R'und R'* nicht niederes Alkyl bedeuten und R 1 = CH 2 OH oder CHO ist, durch Oxydation in eine entspre- chende Verbindung, worin R1 für COOH steht, umwandelt, z.
B. durch Oxydation mit Ka- liumpermanganat,
<Desc/Clms Page number 3>
EMI3.1
EMI3.2
EMI3.3
EMI3.4
EMI3.5
EMI3.6
EMI3.7
EMI3.8
EMI3.9
<Desc/Clms Page number 4>
EMI4.1
EMI4.2
k) gegebenenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel (I), worin X für Nitro steht, in bekannter Weise zu einer entsprechenden Verbindung, worin X für Amino steht, redu- ziert, z. B. durch Behandlung mit Eisenspänen in wässerig-äthanolischer Salzsäurelö- sung, oder l) gegebenenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel (I), worin X für Amino steht, in bekannter Weise zu einer entsprechenden Verbindung, in welcher X für Acylamino steht, acyliert, z. B. mit einem Säureanhydrid.
Die Ausgangsstoffe für die Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens können durch die folgenden Mehrschrittreaktionen hergestellt werden, wobei, wenn nicht anders angegeben, R, R1 bis R 9, X, mund n die obigen Bedeutungen haben und Y für Chlor oder Brom steht. a) Ein Phenol oder Alkoxybenzol der Formel
EMI4.3
worin R 10 Wasserstoff oder niedriges Alkyl bedeutet, wird unter Friedel-Crafts Bedingungen mit einem Säurehalogenid der Formel RCOZ, worin R die obige Bedeutung hat und Z Chlor, Brom oder Fluor bedeutet, zu einer Verbindung der Formel
EMI4.4
umgesetzt.
In einer bevorzugten Ausführungsform verwendet man 1, 2-Dichloräthan als Lösungsmittel und Aluminiumchlorid als Friedel-Crafts Katalysator.
<Desc/Clms Page number 5>
EMI5.1
EMI5.2
EMI5.3
EMI5.4
der Formel
EMI5.5
umgesetzt.
Gemäss einer bevorzugten Ausführungsform werden 1, 2-Dichloräthan als Lösungsmittel und
Aluminiumchlorid als Friedel-Crafts Katalysator verwendet. a,) Eine Verbindung der Formel
EMI5.6
worin R10 niederes Alkyl bedeutet, wird mit einer Verbindung der Formel R-MgZ oder
R-Li, worin R nicht für Wasserstoff steht, umgesetzt und die erhaltene Verbindung zu einer Verbindung der Formel (lIla) hydrolysiert.
Die Verwendung von Tetrahydrofuran als Lösungsmittel und eine Temperatur von -700C bis Raumtemperatur werden bevorzugt. a,.) Eine Verbindung der Formel (IIIa), worin R Wasserstoff bedeutet und R'0 niederes Alkyl bedeutet, wird gemäss Methode a 3) zu einer Verbindung der Formel
EMI5.7
worin R nicht Wasserstoff bedeutet, umgesetzt.
<Desc/Clms Page number 6>
as) Eine Verbindung hergestellt gemäss Methode a) wird zu einer Verbindung der For- mel (IIIa), worin R nicht Wasserstoff bedeutet, oxydiert, z.
B. unter Verwendung von
Chromtrioxyd in Eisessig. a) Eine Verbindung der Formel (III) oder (IIIa), worin R 10'niederes Alkyl bedeutet, kann in bekannter Weise desalkyliert werden, wobei man eine entsprechende Verbindung der
Formel (III) oder (lila) erhält, in welcher R"Wasserstoff bedeutet, z.
B. durch Be- handlung mit Aluminiumchlorid in Benzol. a. Eine Verbindung der Formel (III) oder (lila) wird mit Hydroxylamin-hydrochlorid in einem Lösungsmittel wie Pyridin behandelt, wobei die entsprechende Verbindung der
Formel
EMI6.1
erhalten wird. a.) Ein Diphenol oder Dialkoxybenzol der Formel
EMI6.2
worin R2, R3, R4 und R15 die obige Bedeutung haben, wird gemäss Methode a) zu einer Verbindung der Formel
EMI6.3
umgesetzt.
EMI6.4
EMI6.5
<Desc/Clms Page number 7>
EMI7.1
worin Z, R2, R', R'und R10 die obige Bedeutung haben, zu einer Verbindung der Formel
EMI7.2
EMI7.3
EMI7.4
worin R 10 niederes Alkyl bedeutet, wird gemäss Methode a,) zu einer entsprechenden
Verbindung der Formel (XI) umgesetzt.
all) Eine Verbindung der Formel (XI), worin R Wasserstoff und R' niederes Alkyl bedeu- tet, wird gemäss Methode a,) zu einer Verbindung der Formel
EMI7.5
worin R nicht Wasserstoff bedeutet, umgesetzt. an) Eine nach Methode a11) hergestellte Verbindung wird zu einer Verbindung der For- mel (XI), in welcher R nicht Wasserstoff bedeutet, umgesetzt, z. B. unter Verwendung von Chromtrioxyd in Eisessig.
EMI7.6
zur Carbonylgruppe Wasserstoff bedeutet, oder vollständig zu einer Verbindung der
Formel (XI), in welcher beide R"-Gruppen Wasserstoff bedeuten, dealkyliert werden.
Im ersteren Fall wird ein Äquivalent und im zweiten Fall zwei Äquivalente Aluminium- chlorid verwendet, z.
B. in Benzol als Lösungsmittel. a14) Eine Verbindung der Formel (XI), worin mindestens der R"-Rest in o-Stellung zur Car- bonylgruppe Wasserstoff bedeutet, wird gemäss Methode a,) in eine Verbindung der
Formel
<Desc/Clms Page number 8>
EMI8.1
umgewandelt. ales) Eine Verbindung der Formel (XIV) wird zu einer Verbindung der Formel
EMI8.2
worin R 11 Wasserstoff, niederes Alkyl oder Acetyl bedeutet, acetyliert, vorzugsweise in Essigsäureanhydrid als Reagenz und Lösungsmittel. bl) Ein Phenoxyalkansäureester oder-nitril der Formel
EMI8.3
wird gemäss Methode al) zu einer Verbindung der Formel
EMI8.4
umgesetzt, vorzugsweise mit Aluminiumchlorid als Katalysator und Schwefelkohlenstoff als Lösungsmittel.
b2) Eine Verbindung der Formel (III) oder (lila), worin R für Wasserstoff steht, wird mit einer Verbindung der Formel
EMI8.5
in welcher R 1 eine freie oder veresterte Carboxylgruppe, CN, CH 20H oder CH(OR9)2, worin RI niederes Alkyl ist, in Gegenwart einer Base und eines Lösungsmittels, vorzugsweise mit Natriumhydrid als Base und Dimethylformamid als Lösungsmittel, in eine Verbindung der Formel
<Desc/Clms Page number 9>
EMI9.1
überführt. b) Eine Verbindung der Formel (XVII) oder (XVIII) wird gemäss Methode a7) in eine Ver- bindung der Formel
EMI9.2
umgewandelt. c,) Eine Verbindung der Formel (IX), worin R 10 für H steht, wird gemäss Methode b2) zu einer Verbindung der Formel
EMI9.3
umgewandelt.
c2) Eine Verbindung der Formel (XX) wird gemäss Methode a4) in eine Verbindung der
Formel
EMI9.4
umgewandelt.
Ca) Eine Verbindung der Formel (XXI) wird gemäss Methode ais) in eine Verbindung der
Formel
<Desc/Clms Page number 10>
EMI10.1
umgewandelt.
Die Reaktionszeiten und genauen Reaktionsbedingungen in allen obigen Reaktionsstufen sind abhängig von den verwendeten Reaktionspartnern und Lösungsmitteln.
Alle dabei eingesetzten Ausgangsmaterialien sind entweder bekannt oder durch bekannte Methoden aus leicht zugänglichen Substanzen einfach herzustellen.
Eine in den Stufen a2), a), a,), a ) und a 12) zur Herstellung einer neuen Verbindung (I), worin die OCHR'-Gruppe in 5-Stellung steht, verwendbare Ausgangssubstanz ist z. B. 2-Chlor- - 5-methoxybenzoesäure. Eine solche Substanz lässt sich aus 2-Chlor-5-nitroanilin durch allgemein bekannte Methoden herstellen, wie Diazotisierung und Behandlung mit CuCN zu 2-Chlor-5-nitro-benzonitril mit nachfolgender Reduzierung mit Eisenspänen in wässerig-äthanolischer Salzsäure zu
EMI10.2
- methoxybenzoesäure. Andere geeignete, substituierte Alkoxy-o-halogen-benzoesäuren, Alkoxy (hy- droxy) -o-a1koxy (hydroxy) benzoesäuren, -aldehyde und -nitrile und eine Reihe von Haloalkoxy (hy- droxy)
-und Dialkoxy (hydroxy) benzole können in einfacher Weise durch ähnliche Reaktionsfolgen oder andere bekannte Reaktionen hergestellt werden.
Auf Grund ihrer diuretischen Wirkung sind die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen als Diuretika geeignet. Die diuretische Wirksamkeit wird an Mäusen in Anlehnung an die Methode von C. M. Kagawa und M. J. Kalm, Arch. Intern. Pharmacodyn. 137,241 (1962) bestimmt. Einer Gruppe von 6 Mäusen werden die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen (I) oral verabreicht und das durchschnittlich ausgeschiedene Urinvolumen wird mit der durchschnittlich ausgeschiedenen Urinmenge einer Kontrollgruppe von 6 Mäusen, die oral 1000 mg/kg Harnstoff, ein bekanntes Diuretikum, erhalten haben, verglichen. Eine diuretische Wirksamkeit ist gegeben, wenn der Quotient der Urinmengen, die durch eine der geprüften Verbindungen bzw. durch Harnstoff ausgeschieden werden, grösser als 1 ist (vgl. Spalte 2).
Die diuretischen Wirksamkeiten einiger gemäss der Erfindung herstellbarer Verbindungen und der Standarddiuretika Thienylsäure und Äthacrylsäure sind in der folgenden Tabelle angegeben.
Tabelle I
EMI10.3
<tb>
<tb> Verbindung <SEP> Dosis <SEP> Quotient <SEP> der
<tb> mg/kg <SEP> p. <SEP> o. <SEP> ausgeschiedenen
<tb> Urinmengen
<tb> 7-Chlor-3- <SEP> (2-fluorphenyl)-1, <SEP> 2- <SEP> 4 <SEP> 2, <SEP> 2 <SEP>
<tb> - <SEP> benzisoxazol-6-yl]-oxy}-essigsäure <SEP> 32 <SEP> 6, <SEP> 1 <SEP>
<tb> { <SEP> [7-Chlor-3- <SEP> (2-thienyl)-l. <SEP> 2- <SEP>
<tb> - <SEP> benzisoxazol-6-yl <SEP> ]-oxy} <SEP> -essigsäure <SEP> 64 <SEP> 1, <SEP> 2 <SEP>
<tb> { <SEP> 7-Chlor-3-phenyl-1, <SEP> 2-benzisoxazol-
<tb> - <SEP> 6-yl]-oxy} <SEP> -essigsäure <SEP> 64 <SEP> 2, <SEP> 0 <SEP>
<tb>
<Desc/Clms Page number 11>
Tabelle I (Fortsetzung)
EMI11.1
<tb>
<tb> Verbindung <SEP> Dosis <SEP> Quotient <SEP> der
<tb> mg/kg <SEP> p. <SEP> o.
<SEP> ausgeschiedenon <SEP>
<tb> Urinmengen
<tb> {[ <SEP> [7-Chlor-3-(2-furyl)-1,2benzisoxazol-6-yl]-oxy}-essigsäure <SEP> 64 <SEP> 1, <SEP> 1 <SEP>
<tb> {[ <SEP> [7-Chlor-3-(4-tolyl)-1,2- <SEP> 4 <SEP> 1,2
<tb> -benzisoxazol-6-yl]-oxy}-essigsäure <SEP> 64 <SEP> 2,0
<tb> {[ <SEP> [7-Chlor-3-[4-chlorphenyl)-1,2-
<tb> -benzisoxazol-6-yl]-oxy}-essigsäure <SEP> 64 <SEP> 1,5
<tb> {[7-Chlor-3-(5-methyl-2-furyl)-1, <SEP> 2-
<tb> -benzisoxazol-6-yl]-oxy}-essigsäure <SEP> 64 <SEP> 2,0
<tb> {[ <SEP> [7-Chlor-3-(3-furyl)-1,2-
<tb> -benzisoxazol-6-yl]-oxy}-essigsäure <SEP> 64 <SEP> 2,0
<tb> { <SEP> 7-Chlor-3- <SEP> (2-chlorphenyl)-1,2- <SEP> 4 <SEP> 1, <SEP> 3 <SEP>
<tb> -benzisoxazol-6-yl]-oxy}-essigsäure <SEP> 16 <SEP> 2,4
<tb> 32 <SEP> 5, <SEP> 6 <SEP>
<tb> 7-Chlor-3- <SEP> (2-tolyl)-1, <SEP> 2-
<tb> -benzisoxazol-6-yl]-oxy}-essigsäure <SEP> 64 <SEP> 2,3
<tb> {[(3-Benzyl-7-chlor)
-1,2-
<tb> -benzisoxazol-6-yl]-oxy}-essigsäure <SEP> 64 <SEP> 1,2
<tb> {[ <SEP> [7-Chlor-3-(1-naphthyl)-1,2-
<tb> -benzisoxazol-6-yl] <SEP> -oxy}-essigsäure <SEP> 64 <SEP> 1,1
<tb> { <SEP> [7-Chlor-3- <SEP> (3-methyl-2-thienyl)-l, <SEP> 2- <SEP>
<tb> -benzisoxazol-6-yl]-oxy} <SEP> -essigsäure <SEP> 64 <SEP> 1,4
<tb> { <SEP> [7-Chlor-3-(2,6-difluorphenyl)-1,2- <SEP> 4 <SEP> 3,1
<tb> -benzisoxazol-6-yl] <SEP> -oxy}-essigsäure <SEP> 64 <SEP> 7,0
<tb> {[ <SEP> 3-(2-Fluorphenyl)-1,2-benz- <SEP> 4 <SEP> 1, <SEP> 3 <SEP>
<tb> isoxazol-6-yl]-oxy}-essigsäure <SEP> 64 <SEP> 4,6
<tb> {[3-(2-Fluorphenyl0-7-methyl-1, <SEP> 2- <SEP> 8 <SEP> 2, <SEP> 1
<tb> -benzisoxazol-6-yl]-oxy}-essigsäure <SEP> 64 <SEP> 6,4
<tb> { <SEP> [3- <SEP> (2-Fluorphenyl)-7-jod-l, <SEP> 2- <SEP>
<tb> -benzisoxazol-6-yl] <SEP> -oxy)-essigsäure <SEP> 64 <SEP> 2,3
<tb> { <SEP> [7-Brom-3- <SEP> (2-fluorphenyl)-l,
<SEP> 2-. <SEP> 4 <SEP> 1, <SEP> 7 <SEP>
<tb> -benzisoxazol-6-yl]-oxy}-essigsäure <SEP> 64 <SEP> 6,2
<tb> {[ <SEP> [7-Chlor-3-(trans-ss-fluorstyryl)-
<tb> -1,2-benzisoxazol-6-yl] <SEP> -oxy}-
<tb> -essigsäure <SEP> 64 <SEP> 1,0
<tb>
<Desc/Clms Page number 12>
Tabelle I (Fortsetzung)
EMI12.1
<tb>
<tb> Verbindung <SEP> Dosis <SEP> Quotient <SEP> der
<tb> mg/kg <SEP> p. <SEP> o. <SEP> ausgeschiedenen
<tb> Urinmengen
<tb> Thienylsäure <SEP> 64 <SEP> 1, <SEP> 8
<tb> 16 <SEP> 1, <SEP> 2 <SEP>
<tb> Äthacrylsäure <SEP> 64 <SEP> 2,5
<tb>
Um eine diuretische Wirkung zu erhalten, wird den Patienten eine tägliche Dosis von 0, 1 bis 500 mg/kg, vorzugsweise 1, 0 bis 200 mg/kg Körpergewicht, oral, parenteral oder intravenös verabreicht.
Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen sind auch als blutdrucksenkende Mittel geeignet. Die blutdrucksenkende Wirksamkeit wird an der Hochdruckratte durch die indirekte Schwanz- - Manschetten-Methode von A. Schwartz Ed., Methods in Pharmacology, Band I, Seite 135, Appleton- - Century-Crofts, New York 1971 bestimmt. Zu diesem Zweck wird eine Gruppe von 5 Tieren oral mit dem Medikament 3 Tage lang behandelt und die Resultate werden mit denen einer Kontrollgruppe verglichen. Der Blutdruckabfall wird am dritten Tag nach der Verabreichung gemessen. Die blutdrucksenkende Wirksamkeit einiger Verbindungen (I), ausgedrückt als Abnahme des Hauptarteriendruckes in mm Hg, ist in Tabelle II angegeben.
Tabelle II
EMI12.2
<tb>
<tb> Verbindung <SEP> Dosis <SEP> Blutdruckmg/kg <SEP> p. <SEP> o. <SEP> abfall <SEP>
<tb> 7-Chlor-3-phenyl-1, <SEP> 2- <SEP>
<tb> -benzisoxazol-6-yl]-oxy}-essigsäure <SEP> 50 <SEP> 15
<tb> {[ <SEP> 7-Chlor-3- <SEP> (2-fury1) <SEP> -I, <SEP> 2- <SEP>
<tb> -benzisoxazol-6-yl] <SEP> -oxy}-essigsäure <SEP> 50 <SEP> 22
<tb> l <SEP> [7-Chlor-3- <SEP> (4-tolyl)-1, <SEP> 2- <SEP>
<tb> -benzisoxazol-6-yl]-oxy} <SEP> -essigsäure <SEP> 50 <SEP> 16
<tb> {[ <SEP> [7-Chlor-3-(4-chlorphenyl)-1,2-
<tb> -benzisoxazol-6-yl]-oxy}-essigsäure <SEP> 50 <SEP> 16
<tb> { <SEP> [7-Chlor-3-(5-methyl-2-thienyl)-1,2- <SEP> 50 <SEP> 53
<tb> -benzisoxazol-6-yl] <SEP> -oxy}-essigsäure <SEP> 10 <SEP> 35
<tb> [ <SEP> (3-Benzyl-7-chlor-1, <SEP> 2- <SEP>
<tb> -benzisoxazol-6-yl)-oxy]-essigsäure <SEP> 50 <SEP> 27
<tb> {[ <SEP> [7-Chlor-3-(1-naphthyl)-1,
2-
<tb> - <SEP> benzisoxazol-6-yl]-oxy}-essigsäure <SEP> 50 <SEP> 39
<tb> { <SEP> 7-Chlor-3- <SEP> (2, <SEP> 3-dimethylphenyl) <SEP> - <SEP>
<tb> -1,2-benzisoxazol-6-yl] <SEP> -oxy}-
<tb> -essigsäure <SEP> 50 <SEP> 21
<tb> { <SEP> [7-Chllor-3-(4-fluorphenyl)-1,2-
<tb> -benzisoxazol-6-yl]-oxy}-essigsäure <SEP> 50 <SEP> 19
<tb>
<Desc/Clms Page number 13>
Tabelle II (Fortsetzung)
EMI13.1
<tb>
<tb> Verbindung <SEP> Dosis <SEP> Blutdruckmg/kg <SEP> p. <SEP> o. <SEP> abfall
<tb> {[ <SEP> 7-Chlor-3- <SEP> (2-pyridyl) <SEP> -I.
<SEP> 2- <SEP>
<tb> - <SEP> benzisoxazol-6-yl] <SEP> -oxy} <SEP> -essigsäure <SEP> 50 <SEP> 21
<tb> { <SEP> [3- <SEP> ( <SEP> 2-Fluorphenyl)-7-methyl-l, <SEP> 2- <SEP>
<tb> -benzisoxazol-6-yl]-oxy} <SEP> -essigsäure <SEP> 50 <SEP> 28
<tb> { <SEP> 7-Chlor-3- <SEP> (trans-ss-fluorstyryl) <SEP> - <SEP>
<tb> -1,2-benzisoxazol-6-yl] <SEP> -oxy}-
<tb> -essigsäure <SEP> 50 <SEP> 27
<tb>
Um eine blutdrucksenkende Wirkung zu erreichen, wird den Patienten eine tägliche Dosis von 0, 1 bis 500 mg/kg, vorzugsweise 1, 0 bis 200 mg/kg Körpergewicht, oral, parenteral oder intravenös verabreicht.
Auf Grund ihrer Fähigkeit, die Ausscheidung von Harnsäure zu steigern, sind die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen auch als uricosurische Mittel geeignet. Zur Bestimmung der uricosurischen Wirksamkeit bekommen Gruppen von jeweils 6 Wistarratten 25 ml/kg einer Suspension oder Lösung der Testverbindung in destilliertem Wasser oral verabreicht. Eine entsprechende
EMI13.2
Uricosquant (R)-- Reagenz bestimmt. Die Ergebnisse von jeder Gruppe sind als durchschnittliche Harnsäureausscheidung in mg/kg Ratte ausgedrückt und werden mit den Werten von Kontrollgruppen verglichen. Die entsprechenden Werte sind in Tabelle III zusammengefasst.
Tabelle III
EMI13.3
<tb>
<tb> Verbindung <SEP> Dosis <SEP> mg <SEP> Harnsäureausmg/kg <SEP> p. <SEP> o. <SEP> scheidung/kg <SEP>
<tb> {[ <SEP> 7-Chlor-3- <SEP> (2-thienyl) <SEP> -1, <SEP> 2- <SEP>
<tb> - <SEP> benzisoxazol-6-yl] <SEP> -oxy} <SEP> -essigsäure <SEP> 256 <SEP> 3,5
<tb> { <SEP> [7-Chlor-3-phenyl-l, <SEP> 2-benzisoxazol-6-yl]-oxy} <SEP> -essigsäure <SEP> 128 <SEP> 2,6
<tb> {[7-Chlor-3-(2-furyl)-1, <SEP> 2-
<tb> -benzisoxazol-6-yl]-oxy}-essigsäure <SEP> 128 <SEP> 2,5
<tb> { <SEP> 7-Chlor-3- <SEP> (5-methyl-2-thienyl) <SEP> -l, <SEP> 2-
<tb> -benzisoxazol-6-yl]-oxy}-essigsäure <SEP> 128 <SEP> 3,4
<tb> {[7-Chlor-3-(3-furyl)-1,2-benzisoxazol-6-yl]-oxy}-essigsäure <SEP> 128 <SEP> 2,7
<tb> {[7-Chlor-3-(2-fluorphenyl)-1,2- <SEP> 64 <SEP> 3,3
<tb> - <SEP> benzisoxazol-6-yl] <SEP> -oxy} <SEP> -essigsäure <SEP> 128 <SEP> 4,0
<tb> 256 <SEP> 5,
<SEP> 7 <SEP>
<tb> 512 <SEP> 13, <SEP> 5 <SEP>
<tb>
<Desc/Clms Page number 14>
Tabelle III (Fortsetzung)
EMI14.1
<tb>
<tb> Verbindung <SEP> Dosis <SEP> mg <SEP> Harnsäureausmg/kg <SEP> p. <SEP> o. <SEP> ausscheidung/kg <SEP>
<tb> {[ <SEP> 7-Chlor-3- <SEP> (4-fluorpheny1) <SEP> -I, <SEP> 2- <SEP>
<tb> - <SEP> benzisoxazol-6-yl] <SEP> -oxy} <SEP> -essigsäure <SEP> 32 <SEP> 3, <SEP> 0 <SEP>
<tb> { <SEP> 7-Chlor-3- <SEP> (2, <SEP> 6-difluorphenyl)-1, <SEP> 2- <SEP>
<tb> - <SEP> benzisoxazol-6-ylj-oxy}-essigsaure <SEP> 64 <SEP> 2, <SEP> 5 <SEP>
<tb> { <SEP> 7-Chlor-3- <SEP> (2, <SEP> 4-difluorphenyl)-1, <SEP> 2- <SEP>
<tb> - <SEP> benzisoxazol-6-ylj-oxyj-essigsäure <SEP> 64 <SEP> 4, <SEP> 4 <SEP>
<tb> {[ <SEP> 3- <SEP> (2-fl <SEP> uorphenyl) <SEP> -1 <SEP> J <SEP> 2-benz- <SEP>
<tb> isoxazol-6-yl]-oxy} <SEP> -essigsäure <SEP> 128 <SEP> 2,
<SEP> 5 <SEP>
<tb> { <SEP> [5, <SEP> 7-Dichlor-3- <SEP> (2-fluorphenyl)-1, <SEP> 2- <SEP>
<tb> -benzisoxazol-6-yl] <SEP> -thio}-essigsäure <SEP> 128 <SEP> 3,8
<tb> Thienylsäure <SEP> 64 <SEP> 2, <SEP> 9 <SEP>
<tb> Äthacrylsäure <SEP> ohne <SEP> Wirkung
<tb>
Um eine urikosurische Wirkung zu erreichen, wird den Patienten eine tägliche Dosis von 0, 1 bis 500 mg/kg, vorzugsweise 1, 0 bis 200 mg/kg Körpergewicht, oral, parenteral oder intravenös verabreicht.
Eine besondere Bedeutung der obigen Verbindungen liegt in ihrer doppelten Wirksamkeit als
Diuretika und Uricosurika. Es ist bekannt, dass während einer diuretischen Behandlung mit be- kannten Diuretika in vielen Fällen die Harnsäurekonzentration im Blut eines Patienten steigt. Ein erhöhter Harnsäurespiegel ist ein ernstes Problem bei Gichtpatienten. Darüber hinaus wird ein er- höhter Harnsäurespiegel mehr und mehr als Risikofaktor bei Herzkrankheiten angesehen. Daher kann die diuretische Wirkung mit gleichzeitiger Ausscheidung von Harnsäure als ein Hauptvorteil der erfindungsgemässen Verbindungen angesehen werden.
Wirksame Mengen der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können einem Patienten auf verschiedene Weise verabreicht werden, z. B. oral in Form von Kapseln oder Tabletten, parenteral in Form von sterilen Lösungen oder Suspensionen und in einigen Fällen auch intravenös als sterile Lösungen. Die freien Säuren, die selbst wirksam sind, können formuliert werden ; aus Gründen der Stabilität, besserer Kristallisierbarkeit, besserer Löslichkeit usw. können die Säuren auch in Form ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze verabreicht werden.
Für eine orale Verabreichung können die wirksamen erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen mit einem Verdünnungsmittel oder essbaren Träger vermischt, in Gelatinekapseln eingeschlossen oder zu Tabletten verpresst werden. Für eine oral therapeutische Verabreichung können die wirksamen Verbindungen in Träger eingearbeitet und in Form von Tabletten, Pastillen, Kapseln, Elixieren, Suspensionen, Syrups, Waffeln, Kaugummi usw. eingesetzt werden. Diese Präparate sollen mindestens 0, 5% an wirksamer Substanz enthalten ; in Abhängigkeit der besonderen Form kann der Gehalt jedoch zwischen 4 und 70% des Gewichtes der Einheit schwanken. Bevorzugte Mischungen und Präparate enthalten pro oraler Einheitsdosis zwischen 1, 0 und 300 mg der wirksamen Verbindung.
Die Tabletten, Pillen, Kapseln, Pastillen usw. können ausserdem die folgenden Bestandteile enthalten : Bindemittel wie mikrokristalline Cellulose, Tragantgummi oder Gelatine ; Träger wie Stärke oder Laktose, Zerfallmittel wie Alginsäure, Maisstärke, usw., Gleitmittel wie Magnesiumstearat oder kolloidales Siliziumdioxyd, Süssstoff wie Rohrzucker oder Saccharin, oder ein Aromastoff wie Pfefferminz, Methylsalicylat oder Orangenaroma. Im Falle einer Einheitsdosis in Kapsel-
<Desc/Clms Page number 15>
form können diese, neben den genannten Substanzen, auch einen flüssigen Träger enthalten, z. B. ein Öl. Tabletten oder Dragees können z. B. auch mit Zucker, Schellack oder andern darmlöslichen Überzügen versehen sein.
Ein Syrup kann neben der wirksamen Verbindung noch Rohrzucker als Süssstoff, Konservierungsmittel, Farbstoffe und Geschmacksstoffe enthalten.
Für eine parenteral therapeutische Verabreichung können die wirksamen Verbindungen in eine Lösung oder Suspension eingearbeitet werden. Solche Präparate sollen mindestens 0, 1% der aktiven Verbindung enthalten, jedoch kann der Gehalt zwischen 0,5 und 30 Gew.-% schwanken.
Die Mischungen und Präparate enthalten vorzugsweise zwischen 0,5 und 100 mg aktive Substanz pro parenteraler Dosiereinheit.
Die Lösungen und Suspensionen können die folgenden Komponenten enthalten : ein steriles Verdünnungsmittel, wie Wasser zur Injektion, Salzlösung, nichtflüchtige Öle, Polyäthylenglykol, Glycerin, Propylenglykol oder andere synthetische Lösungsmittel, antibakterielle Mittel, wie Benzylalkohol ; Antioxydantien wie Ascorbinsäure oder Natriumbisulfit ; Chelatbildner, wie Äthylendiamintetraessigsäure ; Puffer, wie Acetate, Zitrate oder Phosphate, und Mittel zur Einstellung der Tonizität wie Kochsalz oder Dextrose. Die parenteralen Präparate können in Ampullen, Einwegspritzen oder Mehrfachdosis-Fläschchen aus Glas oder Plastik abgefüllt werden.
Die Herstellung von beim erfindungsgemässen Verfahren als Ausgangsstoffe einsetzbaren Verbindungen und Vorprodukten hiefür wird durch die folgenden Vorschriften veranschaulicht :
Vorschrift 1 : a) 7, 1 g 2-Fluorbenzoylchlorid werden bei einer Temperatur unter 0 C zu einer Mischung aus 12, 5 g Aluminiumchlorid und 45 ml Schwefelkohlenstoff zugetropft und die Mischung
1,5 h auf der niedrigen Temperatur gehalten. Bei dieser Temperatur werden 5 g 2,3-Di- chlor-phenoxyessigsäure portionsweise zugegeben und nach der Zugabe wird die Mi- schung für weitere 30 min auf der niedrigen Temperatur gehalten. Nach dem Erreichen von Raumtemperatur wird die Mischung 28 h unter Rückfluss zum Sieden erhitzt.
Der
Schwefelkohlenstoff wird von der Lösung abdekantiert, wobei ein dunkel orangefarbiger
Rückstand erhalten wird, der auf eine Mischung von 500 ml Eis und Wasser und 100 ml konzentrierter Salzsäure gegossen wird. Der gebildete rosa Niederschlag wird abfiltriert, mit 300 ml warmen Wasser (50 C) gewaschen und in einem Vakuumofen getrocknet. Das getrocknete Produkt wird zweimal aus wässerigem Äthanol umkristallisiert.
Die erhaltene 2, 3-Dichlor-4- (2-fluorbenzoyl)-phenoxyessigsäure hat einen Schmelzpunkt von 153 bis 156 C. b) Eine Mischung aus 1, 0 g 2, 3-Dichlor-4- (2-fluorbenzoyl)-phenoxyessigsäure und 1 g Hy- droxylamin in 10 ml Pyridin wird 2 h unter Rückfluss erhitzt, das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand 16 h mit 5%iger Salzsäure gerührt. Das erhalte- ne Produkt wird abfiltriert und aus wässerigem Äthanol umkristallisiert. Die erhaltene 2, 3-Dichlor-4- (2-fluorbenzohydroxyimoyl-)-phenoxyessigsäure hat einen Schmelzpunkt von
91 bis 96 C.
Vorschrift 2 : a) 5 g o-Methoxybenzoylchlorid werden zu einer Mischung aus 3, 9 g AICI, und 4, 67 g 2, 3-Dichloranisol in 70 ml 1, 2-Dichloräthan bei-10 C getropft. Die Mischung wird 2, 5 h gerührt und allmählich auf 5 C erwärmt. Die Reaktionsmischung wird dann in einer Mi- schung von konzentrierter Salzsäure und Eis gegossen und eine halbe Stunde gerührt, wobei die Komplexverbindung abgebaut wird. Die wässerige Schicht wird mit zusätz- lichem organischen Lösungsmittel extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden neutral gewaschen, über Na. SO4 getrocknet und eingedampft, wobei ein Öl zurückbleibt, das beim Verreiben mit Hexan fest wird.
Das Rohprodukt wird aus 95% igem Äthanol zu 2, 3-Dichlor-2', 4-dimethoxybenzophenon umkristallisiert. Schmp. 94 bis 96 C.
Analyse für CHClO, :
EMI15.1
<tb>
<tb> c <SEP> H
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 58, <SEP> 00% <SEP> 3, <SEP> 89% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 57, <SEP> 84% <SEP> 3, <SEP> 81% <SEP>
<tb>
<Desc/Clms Page number 16>
b) Eine feste Mischung aus 13 g 2,3-Dichlor-2k',4-dimethoxybenzophenon und 52 g Pyridin- hydrochlorid wird 1 h bei 2000C erhitzt. Die heisse Mischung wird dann in kräftig ge- rührtes Eiswasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird über NA, SO, getrocknet und eingedampft, wobei 2, 3-Dichlor-2', 4-dihydroxybenzophenon anfällt.
Schmp. 197 bis 201 C.
Analyse für C13H3Cl2 O3:
EMI16.1
<tb>
<tb> C <SEP> H
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 55, <SEP> 15% <SEP> 2, <SEP> 80% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 55, <SEP> 26% <SEP> 2, <SEP> 86% <SEP>
<tb>
c) Eine Suspension von 2, 87 g Natriumhydrid in 150 ml DMF wird nacheinander mit 30, 76 g
2, 3-Dichlor-2', 4-dihydroxybenzophenon in 100 ml DMF und mit 18, 37 g Äthylbromacetat versetzt. Die Mischung wird zirka 1 1/2 h gerührt, auf Eis und Säure gegeben und mit
CHCl3 extrahiert. Der CHC1,-Extrakt wird über Na2SO4 getrocknet und verdampft, wobei Z, 3-Dichlor-4- (2-hydroxybenzoyl)-phenoxyessigsäureäthylester zurückbleibt. Schmp. 109 bis 110 C.
Analyse für C17 HI'Cl2 Os :
EMI16.2
<tb>
<tb> C <SEP> H
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 55, <SEP> 30% <SEP> 3, <SEP> 82% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 55, <SEP> 15% <SEP> 3, <SEP> 81% <SEP>
<tb>
d) Unter Verwendung von 2,3-Dichlor-4-(2-hydroxybenzoyl)-phenoxyessigsäureäthylester stellt man nach der Verfahrensweise der Vorschrift lb) das entsprechende Oxim her, das im
Beispiel 2 als Ausgangsmaterial eingesetzt wird.
Vorschrift 3 : a) Zu einem Gemisch aus 20 g 2, 6-Difluorbenzoylchlorid und 15, 5 g 2, 4-Dimethoxybenzol in
200 ml l, 2-Dichloräthan gibt man in Anteilen 15, 28 g Aluminiumchlorid hinzu, wobei die
Innentemperatur bei 0 bis 10 C gehalten wird. Die Mischung rührt man 1 h und erhitzt dann 45 min unter Rückfluss. Man giesst die Reaktionsmischung in konz. Salzsäure und
Eis. Die organische Schicht wird abgetrennt, gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man verreibt mit Hexan und kristallisiert anschliessend aus
95%igem Äthanol um. Dabei erhält man 2', 6'-Difluor-2-hydroxy-4-methoxybenzophenon vom
Fp. 71 bis 72 C.
Analyse für CHFO :
EMI16.3
<tb>
<tb> Ij <SEP> H
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 63, <SEP> 64% <SEP> 3, <SEP> 81% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 63, <SEP> 79% <SEP> 3, <SEP> 75% <SEP>
<tb>
b) 2', 6'-Difluor-2-hydroxy-4-methoxybenzophenon kann mit Hydroxylamin zu E-2', 6'-Difluor- - 2-hydroxy-4-methoxybenzophenonoxim kondensiert werden, das wieder in E-2', 6'-Difluor- -2-hydroxy-4-methoxybenzophenon-O-acetyloxim umgewandelt wird.
Vorschrift 4 : a) 4'-Chlor-2-hydroxy-4-methoxybenzophenon wird hergestellt, indem 2-Chlorresorcinaldime- thyläther mit 4-Chlorbenzoylchlorid in Gegenwart von Aluminiumchlorid nach der Verfah- rensweise des Beispiels 37 kondensiert wird. b) Ein Gemisch aus 382 g 4'-Chlor-2-hydroxy-4-methoxybenzophenon, 230 g Hydroxylaminhy- drochlorid und 1, 5 1 Pyridin wird 3 h unter Rückfluss erhitzt. Man dampft das Lösungs- mittel ein und verteilt den Rückstand zwischen Salzsäure und Äthylacetat. Die orga- nischen Extrakte werden vereinigt und mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen.
Man entfernt das Lösungsmittel, wobei ein Gemisch der E- und Z-Oximisomeren erhalten wird, welches an einem Waters Prep LC System 500 unter Verwendung von 5% Äthyl- acetat/Toluol als Eluierungssystem getrennt wird und E-4'-Chlor-2-hydroxy-4-methoxyben- zophenonoxim vom Fp. 159 C liefert.
<Desc/Clms Page number 17>
EMI17.1
EMI17.2
<tb>
<tb> :C <SEP> H
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 60, <SEP> 64% <SEP> 4, <SEP> 34% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 60, <SEP> 54% <SEP> 4, <SEP> 33% <SEP>
<tb>
c) Eine Lösung von E- und Z-4'-Chlor-2-hydroxy-4-methoxybenzophenon und 19 ml Essigsäu- reanhydrid wird 1 h auf 60 C erhitzt. Man giesst das Reaktionsgemisch in Eis-Wasser und extrahiert mit Chloroform. Die Extrakte werden über wasserfreiem Magnesiumsulfat ge- trocknet und das Lösungsmittel wird eingedampft.
Nach Umkristallisation aus Äther/Hexan
EMI17.3
EMI17.4
<tb>
<tb> :C <SEP> H
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 60, <SEP> 18% <SEP> 4, <SEP> 38% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 59, <SEP> 97% <SEP> 4, <SEP> 38% <SEP>
<tb>
Vorschrift 5 : a) Zu 29, 8 g 2, 3-Dichlor-4-methoxybenzoylchlorid in 150 ml 1, 2-Dichloräthan gibt man
16, 3 g m-Fluorphenäthol. Die Lösung wird auf 5 C gekühlt, während 16, 5 g Aluminium- chlorid langsam zugegeben werden. Nach 2 h wird das Reaktionsgemisch mit Wasser und
EMI17.5
Mischung wird durch präparative Hochdruckflüssigchromatographie (10% Äthylacetat/He- xan ; 250 ml/min) getrennt, wobei 2, 3-Dichlor-4'-äthoxy-2'-fluor-4-methoxybenzophenon vom Fp. 94 bis 96 C erhalten wird.
Analyse für C16H13Cl2FO3:
EMI17.6
<tb>
<tb> C <SEP> H
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 55, <SEP> 99% <SEP> 3, <SEP> 82% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 55, <SEP> 86% <SEP> 3, <SEP> 81% <SEP>
<tb>
b) Ein Gemisch von 26, 7 g 2,3-Dichlor-4'-äthoxy-2'-fluor-4-methoxybenzophenon in 250 ml
Pyridin und 18, 0 g Hydroxylaminhydrochlorid wird unter Rückfluss über Nacht erhitzt.
Das Aufarbeiten mit 5%iger Salzsäure und Diäthyläther liefert ein in Diäthyläther unlös- liches Produkt. Das Diäthylätherfiltrat wird eingedampft und der Rückstand über Nacht in 150 ml Äthanol/Wasser l : l, das 15 g Natriumbisulfit enthält, hydrolysiert. Nach
Aufarbeiten mit 5% Salzsäure/Diäthyläther erhält man nach Filtration durch Silicagel (Toluol) Ausgangsketon.
Nach Wiederholung der Reaktion des Hydroxylaminhydrochlorids in Pyridin erhält man zusätzliches Z-Oxim. Nach Umkristallisation aus Toluol erhält man
EMI17.7
EMI17.8
<tb>
<tb> 3-Dichlor-41-äthoxy-2'-fluor-4-methoxybenzophenonoximC <SEP> H <SEP> N
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 53, <SEP> 65% <SEP> 3, <SEP> 94% <SEP> 3, <SEP> 91% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 53, <SEP> 66% <SEP> 4, <SEP> 06% <SEP> 3, <SEP> 77% <SEP>
<tb>
Vorschrift 6 : Zu 29, 8 g 2, 3-Dichlor-4-methoxybenzoylchlorid in 150 ml 1, 2-Dichloräthan gibt man 16, 3 g n-Fluorphenäthol. Die Lösung wird, während 16, 5 g Aluminiumchlorid langsam zugegeben werden, auf 5 C gekühlt.
Nach 2 h wird die Reaktionsmischung mit Wasser und Diäthyläther
EMI17.9
rative Hochdruckflüssigchromatographie (10% Äthylacetat/Hexan ; 250 ml/min) getrennt und liefert 2,3-Dichlor-2'-äthoxy-4'-fluor-4-methoxybenzophenon vom Fp. 107 bis 109 C nach Umkristallisation aus Cyclohexan.
<Desc/Clms Page number 18>
EMI18.1
EMI18.2
<tb>
<tb> :C <SEP> H
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 55, <SEP> 99% <SEP> 3, <SEP> 82% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 55, <SEP> 83% <SEP> 3, <SEP> 77% <SEP>
<tb>
Beispiel 1 : Eine Mischung aus 0, 3g 2,3-Dichlor-4-(2-fluorbenzohydroxyimoyl)-phenoxyessigsäure und 0, 05 g Natriumhydrid in 5 ml Benzol und 5 ml Dimethylformamid wird 3 h unter Rückfluss erhitzt.
Nach dem Abkühlen wird die Mischung mit 5%iger Salzsäure versetzt, wodurch sich das Benzol abscheidet, welches im Vakuum verdampft wird. Der zurückbleibende Niederschlag wird ab-
EMI18.3
EMI18.4
<tb>
<tb> (2-fluorphenyl) <SEP> -1. <SEP> 2-C <SEP> H <SEP> N
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 56, <SEP> 00% <SEP> 2, <SEP> 83% <SEP> 4, <SEP> 36% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 55, <SEP> 94% <SEP> 2, <SEP> 86% <SEP> 4, <SEP> 32% <SEP>
<tb>
EMI18.5
äthylester in analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben. Dabei erhält man den entsprechenden Ester, der zu [7-Chlor-3- (2-hydroxyphenyl0-1,2-benzisoxazol-6-yl] -oxyessigsäure hydrolysiert wird.
Beispiel 3 : a) In analoger Weise wie in den Beispielen 1 und 2 angegeben erhält man { 7-Chlor-3-(2- -fluorphenyl)-1,2-benzisoxazol-6-yl ] -oxy } -essigsäureäthylester mit einem Schmelzpunkt von 102 bis 104 C. b) Eine Mischung aus 10, 0 g {[7-Chlor-3-(2-fluorphenyl)-1,2-benzisoxazol-6-yl] -oxy} -essig- säureäthylester, 100 ml 10%ige Natronlauge und 350 ml Äthanol wird 3, 5 h unter Rück- fluss erhitzt. Danach wird das Äthanol im Vakuum entfernt und der Rückstand mit
5%iger Salzsäure angesäuert, wobei eine feste Substanz ausfällt, die abfiltriert und ge-
EMI18.6
Schmelzpunkt von 190 bis 191 C.
Beispiel 4 : a) In analoger Weise wie in den Beispielen 1 und 2 angegeben erhält man [ (7-Chlor-3-phe-
EMI18.7
mischung wird für 45 min unter Rückfluss erhitzt. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Äthanol und dann mit Äther gewaschen, in 200 ml heissem Wasser suspendiert und die Suspension wird mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Die angesäuerte Mischung wird 1 h gerührt und der graue Niederschlag abfiltriert.
Er wird aus Äthylacetat umkristallisiert, wobei die reine [ (7-Chlor-3-phenyl-l, 2-benzisoxazol-6-yl) -oxy] -essigsäure mit
EMI18.8
EMI18.9
<tb>
<tb> :C <SEP> H <SEP> N
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 59, <SEP> 32% <SEP> 3, <SEP> 32% <SEP> 4, <SEP> 61% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 59, <SEP> 33% <SEP> 3, <SEP> 38% <SEP> 4, <SEP> 57% <SEP>
<tb>
Beispiel 5 :
a) In analoger Weise wie in den Beispielen 1 und 2 angegeben erhält man [ (7-Chlor-3- (2- -furyl)-1,2-benzisoxazol-6-yl)-oxy] -essigsäureäthylester, Fp. 151 bis 152 C. b) 10 ml einer 50%igen Natriumhydroxydlösung werden zu einer Lösung von 15, 0 g {[ 7-Chlor- -3-(2-furyl)-1,2-benzisoxazol-6-yl] -oxy} -essigsäureäthylester in 500 ml siedendem 95%igem
<Desc/Clms Page number 19>
Äthanol zugegeben, wobei das Natriumsalz unmittelbar ausfällt. Weitere 300 ml 95%iges Äthanol werden zugegeben und die Mischung für 30 min zum Sieden erhitzt. Nach leichtem Abkühlen werden 100 ml einer 5% igen. Salzsäure zugegeben. Das Reaktionsprodukt scheidet sich beim Abkühlen aus, worauf 250 ml Wasser zugegeben werden und die verdünnte Mischung mit Eis gekühlt wird. Der Niederschlag wird abfiltriert und aus Isopropanol umkristallisiert.
Die erhaltene { [7-Chlor-3- (2-furyl)-l, 2-benzisoxazol-6-yl]-oxy}- - essigsäure schmilzt bei 230 bis 233DC.
Analyse für C,, H, C1NO, :
EMI19.1
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 53, <SEP> 17% <SEP> 2, <SEP> 74% <SEP> 4, <SEP> 77% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 52, <SEP> 83% <SEP> 2, <SEP> 83% <SEP> 4, <SEP> 74%
<tb>
Beispiel 6 : a) In analoger Weise wie in den Beispielen 1 und 2 angegeben erhält man { [7-Chlor-3- (5- -methyl-2-furyl)-1,2-benzisoxazol-6-yl] -oxy} -essigsäureäthylester mit einem Schmelzpunkt von 139 bis 141 C. b) 10 ml einer 50%igen Natriumhydroxydlösung werden zu einer Suspension von 15, 0 g {[7-Chlor-3-(5-methyl-2-furyl)-1,2-benzisoxazol-6-yl] -oxy} -essigsäureäthylester in 800 ml Äthanol gegeben. Die Reaktionsmischung wird unter kräftigem Rühren 1, 5 h unter Rück- fluss erhitzt und dann mit 100 ml 5% iger Salzsäure versetzt.
Die erhaltene Lösung wird abgekühlt und mit Wasser verdünnt, sobald das Produkt anfängt auszukristallisieren.
Die Kristalle werden abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert. Die erhaltene {[ 7-Chlor-3- (5-methyl-2-furyl) -1, 2-benzisoxazol-6-yl] -oxy} -essigsäure schmilzt bei 217 bis 219OC.
Analyse für CHCINO :
EMI19.2
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 54, <SEP> 65% <SEP> 3, <SEP> 28% <SEP> 4, <SEP> 55% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 54,74% <SEP> 3,40% <SEP> 4,49%
<tb>
Beispiel 7 : a) In analoger Weise wie in den Beispielen 1 und 2 angegeben erhält man {[ 7-Chlor-3- -(4-tolyl)-1,2-benzisoxazol-6-yl] -oxy } -essigsäureäthylester, welcher bei 157 bis 159 C schmilzt. b) Eine Mischung aus 20 g {[ 7-Chlor-3-(4-tolyl)-1,2-benzisoxazol-6-yl]-oxy} -essigsäureäthyl- ester und 15 ml 50%iges Natriumhydroxyd in 60 ml Äthanol wird 1 h unter Rückfluss er- hitzt. Die heisse Mischung wird dann mit 500 ml Wasser verdünnt und mit konzentrierter
Salzsäure angesäuert.
Die angesäuerte Suspension wird erst 30 min gerührt, dann filtriert
EMI19.3
EMI19.4
<tb>
<tb> 7-Chlor-C <SEP> H <SEP> N
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 60, <SEP> 48% <SEP> 3, <SEP> 78% <SEP> 4, <SEP> 41% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 60, <SEP> 39% <SEP> 3, <SEP> 77% <SEP> 4, <SEP> 38% <SEP>
<tb>
Beispiel 8 : a) In analoger Weise wie in den Beispielen 1 und 2 angegeben erhält man {[7-Chlor-3- (4-
EMI19.5
äthylester und 20 ml 50%iger Natronlauge in 400 ml Äthanol wird 1 h unter Rückfluss gekocht, die heisse Mischung wird mit 300 ml Wasser verdünnt und dann mit konzentrierter Salzsäure angesäuert.
Die angesäuerte Mischung wird 30 min gerührt, filtriert und der Filterkuchen wird aus einer Dimethylformamid/Äthylacetat-Mischung umkristallisiert.
<Desc/Clms Page number 20>
Die erhaltene { 7-Chlor-3- (4-chlorphenyl)-1,2-benzisoxazol-6-yl] -oxy} -essigsäure schmilzt bei 254 bis 257 C.
Analyse für CHClNO :
EMI20.1
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 53, <SEP> 28% <SEP> 2, <SEP> 68% <SEP> 4, <SEP> 14% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 53, <SEP> 01% <SEP> 2, <SEP> 39% <SEP> 4, <SEP> 03% <SEP>
<tb>
Wenn nicht anders angegeben, wird für die obigen Beispiele das Oximvorprodukt aus dem entsprechenden Keton in ähnlicher Weise wie jenes für Beispiel 1 hergestellt.
Beispiel 9 : Eine Suspension von 0, 72 g {[7-Chlor-3-(2-thienyl)-1,2-benzisoxazol-6-yl] -oxy} -essigsäureäthylester (Fp. 142 bis 143 C) und 10 ml konzentrierte wässerige Natronlauge in 40 ml Äthanol wird 1 h unter Rückfluss zum Sieden erhitzt und dann das Äthanol durch Verdampfen im Vakuum entfernt. Die erhaltene Suspension wird mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Das Rohprodukt wird abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert. Die erhaltene { [7-Chlor-3- (2-thienyl)-l, 2-ben isoxazol-6-yl]-oxy}-essigsäure schmilzt bei 217 bis 220 C.
Analyse für C1, H3 CINO4S:
EMI20.2
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 50, <SEP> 41% <SEP> 2, <SEP> 60% <SEP> 4, <SEP> 52% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 50, <SEP> 13% <SEP> 2, <SEP> 47% <SEP> 4, <SEP> 48% <SEP>
<tb>
Beispiel 10 : Eine Mischung aus 15, 0 g [7-Chlor-3-(5-methyl-2-thienyl)-1,2-benzisoxazol-6- -yl] -oxy-essigsäureäthylester (Fp. 149 bis 150 C) und 10 ml 50%ige Natronlauge in 800 ml Äthanol wird 30 min unter Rückfluss erhitzt, wonach 100 ml 5%ige Salzsäure zur Bildung einer homogenen Lösung zugegeben werden. Beim Abkühlen der Lösung scheidet sich ein kristallines Produkt ab, worauf weiteres Wasser zugegeben wird. Das Reaktionsprodukt wird abfiltriert und aus Isopropanol umkristallisiert.
Die erhaltene {[7-Chlor-3-(5-methyl-2-thienyl)-1,2-benzisoxazol-6-yl]-oxy}-essigsäure schmilzt bei 235 bis 238 C.
Analyse für C14H10CINO4S:
EMI20.3
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N <SEP> S
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 51, <SEP> 93% <SEP> 3, <SEP> 11% <SEP> 4, <SEP> 33% <SEP> 9, <SEP> 91% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 51, <SEP> 69% <SEP> 3, <SEP> 14% <SEP> 4, <SEP> 20% <SEP> 10, <SEP> 02% <SEP>
<tb>
Beispiel 11: 4,5 g 2- {[ 7-Chlor-3-(2-fluorphenyl)-1,2-benzisoxazol-6-yl] -oxy}-2-methylpropionsäureäthylester (Kp.qp = 200 C) werden in 35 ml Methanol gelöst und mit 30 ml einer 15%igen Natronlauge versetzt. Die erhaltene Suspension wird 4 h unter Rückfluss erhitzt, in Eiswasser gegossen und angesäuert, wobei ein öliger Niederschlag entsteht, der mit Äther extrahiert wird. Die Ätherextrakte werden mit 10%igem Natriumhydrogencarbonat gewaschen.
Die basischen Extrakte werden dann mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und abgekühlt, wobei 2- { [7-Chlor-3- (2-fluorphe-
EMI20.4
EMI20.5
<tb>
<tb> 2-benzisoxazol-6-yl]-oxy}-2-methylpropionsäureC <SEP> H <SEP> N
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 58, <SEP> 45% <SEP> 3, <SEP> 72% <SEP> 4, <SEP> 01% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 58, <SEP> 39% <SEP> 3, <SEP> 75% <SEP> 3, <SEP> 96% <SEP>
<tb>
Beispiel 12 : Zu einer Suspension von 3, 0 g Äthyl- {[ 3-(2-fluorphenyl)-4,5,7-trichlor-1,2-benzisoxazol-6-yl] -oxy} -acetat in 50 ml Äthanol gibt man 8 ml 10%ige Natronlauge zu. Nach Rühren bei Zimmertemperatur während 10 min beginnt ein Feststoff aus der Lösung auszufallen. Man rührt weitere 30 min. Dann versetzt man mit 20 ml Wasser und löst die Fällung auf.
Die Reaktionsmischung giesst man in 500 ml verdünnte Salzsäure, rührt 15 min, trennt die entstehende Fällung ab und trocknet bei 60 C über Nacht in einem Vakuumofen. Nach Umkristallisation aus Toluol erhält
<Desc/Clms Page number 21>
man { [3- (2-Flurophenyl0-4,5,6-trichlor-1,2-benzisoxazol-6-yl] -oxy} -essigsäure vom Fp. 222 bis 224 C.
Analyse für C13H7Cl3FNO4:
EMI21.1
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 46, <SEP> 12% <SEP> 1, <SEP> 81% <SEP> 3, <SEP> 59% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 46, <SEP> 38% <SEP> 1, <SEP> 86% <SEP> 3, <SEP> 47% <SEP>
<tb>
EMI21.2
EMI21.3
<tb>
<tb> :C <SEP> H <SEP> N
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 53, <SEP> 55% <SEP> 2, <SEP> 69% <SEP> 4, <SEP> 15% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 53, <SEP> 68% <SEP> 2, <SEP> 80% <SEP> 4, <SEP> 15% <SEP>
<tb>
EMI21.4
rührt. Das Methanol wird dann durch Eindampfen entfernt und die basische Lösung giesst man in ein Gemisch aus verdünnter Salzsäure und Eis. Die Fällung wird abgetrennt und getrocknet. Den Feststoff kristallisiert man aus Toluol um, wobei man 2- {[ 3-[4-Chlorphenyl)-1,2-benzisoxazol-6- -yl] -oxy} -2-methylpropionsäure vom Fp. 132 C erhält.
Analyse für C17 H 1, ClNO, :
EMI21.5
<tb>
<tb> C <SEP> H
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 61, <SEP> 63% <SEP> 4, <SEP> 23% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 61, <SEP> 78% <SEP> 4, <SEP> 24% <SEP>
<tb>
Beispiel 15 : Eine Lösung von 3,6 g Äthyl-2- { [3-(4-chlorphenyl)-1,2-benzisoxazol-6-yl] -oxy}- - butyrat (Fp. 73 C), 30 ml 15%iger Natronlauge und 30 ml Methanol wird 3 h unter Rückfluss gerührt.
Das Methanol wird abgedampft und die Lösung wird in ein Gemisch aus Eis und verdünn-
EMI21.6
EMI21.7
<tb>
<tb> {[ <SEP> 3- <SEP> (4-Chlorphenyl) <SEP> -I, <SEP> 2-benzisoxazol-C <SEP> H
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 61, <SEP> 63% <SEP> 4, <SEP> 24% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 61, <SEP> 59% <SEP> 4, <SEP> 27% <SEP>
<tb>
Beispiel 16 : Eine Lösung von 3, 7 g Äthyl-2- {[ 3-(4-chlorphenyl)-1,2-benzisoxazol-6-yl] -thio}- - 2-methylpropionat, 30 ml 15%iger Natronlauge und 30 ml Methanol wird 3 h unter Rückfluss gerührt. Das Methanol wird abgedampft und die wässerige Lösung in ein Gemisch aus Eis und verdünnter Salzsäure gegossen.
Man trennt die Fällung ab, trocknet und kristallisiert aus Toluol um,
<Desc/Clms Page number 22>
wobei man 2- {[ 3-(4-Chlorphenyl)-1,2-benzisoxazol-6-yl] -thio}-2-methylpropionsäure vom Fp. 176 bis 177DC erhält.
Analyse für CHCINO, S :
EMI22.1
<tb>
<tb> C <SEP> H
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 58, <SEP> 78% <SEP> 4, <SEP> 03% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 58, <SEP> 81% <SEP> 4, <SEP> 08% <SEP>
<tb>
Beispiel 17 : Eine Lösung von 3, 5 g Äthyl-2- ( [3- (4-chlorphenyl)-l, 2-benzisoxazol-6-yl]-oxy}- - pentanoat (Fp. 88 C), 30 ml 15%iger Salzsäure und 30 ml Methanol wird 1, 5 h unter Rückfluss erhitzt. Man giesst das Reaktionsgemisch unter Rühren in Eis/verdünnte Salzsäure. Die Fällung wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Nach Umkristallisation aus Toluol/ Acetonitril erhält man 2- { [ 3-(4-Chlorphenyl)-1,2-benzisoxazol-6-yl] -oxy} -pentansäure vom Fp.
170 C.
Analyse für C18H16CINO4:
EMI22.2
<tb>
<tb> C <SEP> H
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 62, <SEP> 60% <SEP> 4, <SEP> 63% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 62, <SEP> 42% <SEP> 4, <SEP> 65% <SEP>
<tb>
EMI22.3
EMI22.4
<tb>
<tb> :C <SEP> H
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 55, <SEP> 89% <SEP> 3, <SEP> 56% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 55, <SEP> 74% <SEP> 3, <SEP> 53% <SEP>
<tb>
EMI22.5
gibt man Salzsäure bis zur Einstellung eines PH-Wertes von 6 hinzu. Das Lösungsmittel wird eingedampft, der Rückstand mit Wasser versetzt und die Mischung mit Äther extrahiert. Die Extrakte werden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft.
Durch Umkristallisation aus Toluol-Acetonitril erhält man { 7-Chlor-3- (2-fluorphenyl)-1,2-benzisoxazol-6- -yl]-oxy}-acetohydroxamsäure in Form eines weissen Feststoffes vom Fp. 151DC.
Analyse für C15HlO ClFN. O, :
EMI22.6
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 53, <SEP> 50% <SEP> 2, <SEP> 99% <SEP> 8, <SEP> 32% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 53, <SEP> 23% <SEP> 2, <SEP> 94% <SEP> 8, <SEP> 18% <SEP>
<tb>
Beispiel 20 : Eine Lösung von 4, 0 g [7-Chlor-3-(2-fluorphenyl)-1,2-benzisoxazol-6-yl] -oxy- - acetylchlorid in Methylenchlorid wird zu einer Lösung von 0, 9 g Methylaminhydrochlorid in 50 ml Methylenchlorid und 25 ml 15%iger Natronlauge bei 0 C zugetropft. Nach 18 h bei Zimmertemperatur wird die Reaktionsmischung angesäuert, filtriert und das Filtrat getrennt. Die wässerige Lösung wäscht man mit Methylenchlorid. Die organischen Lösungen werden vereinigt, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet.
Nach Entfernen des Lösungsmittels erhält man N-Methyl-{ [7-chlor-3-(2-fluorphenyl)-1,2-benzisoxazol-6-yl] -oxy}-acetamid vom Fp. 164 C.
<Desc/Clms Page number 23>
EMI23.1
EMI23.2
<tb>
<tb> :C <SEP> H <SEP> N
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 57, <SEP> 40% <SEP> 3, <SEP> 61% <SEP> 8, <SEP> 37% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 57, <SEP> 13% <SEP> 3, <SEP> 66% <SEP> 8, <SEP> 12% <SEP>
<tb>
EMI23.3
filtriert und mit eiskaltem Acetonitril gewaschen. Nach Umkristallisation des Filterkuchens aus Acetonitril erhält man {[7-Chlor-3-(2-fluorphenyl)-1,2-benzisoxazol-6-yl] -oxy} -acetamid vom Fp.
172duc.
Analyse für CH . ClF O, :
EMI23.4
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 56. <SEP> 17% <SEP> 3. <SEP> 14% <SEP> 8. <SEP> 74% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 56, <SEP> 01% <SEP> 3, <SEP> 19% <SEP> 8, <SEP> 57% <SEP>
<tb>
EMI23.5
wird dann in Eis gegossen, angesäuert und viermal mit je 200 ml Äther extrahiert. Die organischen Extrakte werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat wird im Vakuum eingedampft, wobei ein Öl erhalten wird, das beim Verreiben mit Äther/Petroläther kristallisiert. Nach Chromatographieren über Silicagel erhält man N,N-Dimethyl- {[ 7-Chlor-3-(2-fluorphenyl)-1,2-benzisoxazol-6-yl] -oxy} -acetamid vom Fp. 116 C.
Analyse für C17 HlC1FN203 :
EMI23.6
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 58, <SEP> 54% <SEP> 4, <SEP> 04% <SEP> 8, <SEP> 03% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 58, <SEP> 31% <SEP> 4, <SEP> 00% <SEP> 7, <SEP> 82% <SEP>
<tb>
Beispiel 23 : Eine Lösung von Natriumäthoxyd, die aus 0, 50 g Natrium und 15 ml abs. Äthanol hergestellt worden ist, gibt man unter Rühren zu einer Suspension von 6,0 g {[ 7-Chlor-3-(2-fluorphenyl)-1,2-benzisoxazol-6-yl ]-oxy}-acetonitril und 1, 4 g Hydroxylaminhydrochlorid in 60 ml abs.
Äthanol. Man erhitzt die Reaktionsmischung 30 min unter Rückfluss, giesst sie in Wasser, trennt die Fällung ab und trocknet letztere. Die Fällung wird dann in warmem Methanol aufgelöst und mit ätherischer Salzsäure behandelt, wobei N-Hydroxy- {[ 7-chlor-3-(2-fluorphenyl)-1,2-benzisoxazol-6- -yl]-oxy}-acetimidamid vom Fp. 218 C (Zers.) erhalten wird.
Analyse für C15H11CIFN3O3HCl:
EMI23.7
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 48, <SEP> 41% <SEP> 3, <SEP> 25% <SEP> 11, <SEP> 29% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 48, <SEP> 31% <SEP> 3, <SEP> 25% <SEP> 11, <SEP> 32% <SEP>
<tb>
Beispiel 24 : Eine Lösung von 7, 32 g { [7-Brom-3-(2-fluorphenyl)-1,2-benzisoxazol-6-yl] -oxy} - - essigsäure, 135 ml trockenem Tetrahydrofuran und 2, 02 g Triäthylamin gibt man tropfenweise zu einer Lösung von 2, 16 g Äthylchloracetat in eiskaltem Tetrahydrofuran. Die Fällung wird abfiltriert. Eine Lösung von 1, 4 g Hydroxylaminhydrochlorid in 25 ml heissem Methanol wird mit einer Lösung von 0, 80 g Natriumhydroxyd in 25 ml heissem Methanol versetzt. Die Fällung wird abgetrennt. Die Lösung wird mit dem Tetrahydrofuranfiltrat vereinigt.
Die Reaktionsmischung wird 15 min auf einem Dampfbad erwärmt, in Wasser gegossen und mit 2-Butanon extrahiert. Nach Ein-
EMI23.8
<Desc/Clms Page number 24>
EMI24.1
EMI24.2
<tb>
<tb> (2-fluorphenyl) <SEP> -1, <SEP> 2-benzis-C <SEP> H <SEP> N
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 46, <SEP> 71% <SEP> 2, <SEP> 74% <SEP> 7, <SEP> 27% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 46, <SEP> 65% <SEP> 2, <SEP> 63% <SEP> 6, <SEP> 99% <SEP>
<tb>
EMI24.3
:- oxy} -essigsäure in 70 ml eiskalter Schwefelsäure werden 2, 5 ml 16N Salpetersäure zugegeben. Man rührt das Reaktionsgemisch 2 h in der Kälte und lässt dann innerhalb 1 h auf Zimmertemperatur erwärmen. Die Reaktionsmischung wird anschliessend auf Eis gegossen und der Feststoff wird abgetrennt.
Den Filterkuchen wäscht man mit Wasser, bis die Waschflüssigkeiten nicht mehr sauer
EMI24.4
EMI24.5
<tb>
<tb> [7-Chlor-3- <SEP> (2-fluor-5-nitrophenyl)-l, <SEP> 2-C <SEP> H <SEP> N
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 49, <SEP> 13% <SEP> 2, <SEP> 05% <SEP> 7, <SEP> 60% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 48, <SEP> 72% <SEP> 2, <SEP> 00% <SEP> 7, <SEP> 57% <SEP>
<tb>
Beispiel 26 : Zu einer Lösung von 10, 9 g {[7-Chlor-3-(2-fluorphenyl)-1,2-benzisoxazol-6-yl] - - oxy} -essigsäure in 70 ml eiskalter Schwefelsäure gibt man 2, 2 ml 16N Salpetersäure. Die Reaktionsmischung rührt man in der Kälte 2 h lang, lässt auf Zimmertemperatur innerhalb 1 h erwärmen und giesst in Eiswasser. Die Fällung wird abgetrennt und liefert {[7-Chlor-3-(2-fluor-5-nitrophenyl)- -1,2-benzisoxazol-6-yl] -oxy} -essigsäure.
Die Fluorverbindung wird mit überschüssigem Natriummethoxyd in unter Rückfluss siedendem Methanol während insgesamt 48 h behandelt. Die Reaktionsmischung säuert man an und trennt das Produkt durch Filtration ab. Nach Umkristallisation aus Acetonitril erhält man {[ [ 7-Chlor-3-(2-methoxy-5-nitrophenyl)-1,2-benzisoxazol-6-yl] -oxy} -essigsäure vom Fp. 260 bis 262 C (Zers.).
Analyse für C16 H11 CIn2O7:
EMI24.6
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 50, <SEP> 74% <SEP> 2, <SEP> 93% <SEP> 7, <SEP> 40% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 50, <SEP> 27% <SEP> 2, <SEP> 87% <SEP> 7, <SEP> 43% <SEP>
<tb>
EMI24.7
Fp. 200 bis 204 C {[7-Chlor-3-(2,4-difluorphenyl0-1,2-benzisoxazol-6-yl]-oxy}-essigsäure, Fp. 200 bis 203 C { 5-Chlor-3- (2-fluorphenyl)-1,2-benzisoxazol-6-yl]-oxy}-essigsäureäthylester, Fp. 114 bis 115DC { [7-Chlor-3-(3,4-dichlorphenyl0-1,2-benzisoxazol-6-yl] -oxy} -essigsäureäthylester, Fp. 123 bis 125DC
<Desc/Clms Page number 25>
{ 7-Chlor-3- (3,4-dichlorphenyl)-1,2-benzisoxazol-6-yl]-oxy)-essigsäure, Fp.
222 bis 224 C { 7-Chlor-3- (2-chlorphenyl)-1,2-benzisoxazol-6-yl] -oxy} -essigsäure, Fp. 165 bis 168 C {[7-Chlor-3-(2-toly)-1,2-benzisoxazol-6-yl]-oxy}-essigsäure, Fp. 179 bis 1810C
EMI25.1
Fp. 233 bis 237 C l [3- (2-Fluorphenyl0-7-methyl-1,2-benzisoxazol-6-yl] -oxy}-essigsäure, Fp. 158 bis 160 C
EMI25.2
(2-Fluorphenyl) -7-jod-l, 2-benzisoxazol-6-yl] -oxy} -essigsäure,Fp. 79 C 2- {[7-Chlor-3-(2-fluorphenyl)-1,2-benzisoxazol-3-yl-oxy}-propionsäure, Fp. 159 bis 161 C { [5, 7-Dichlor-3-(2-fluorphenyl)-1,2-benzisoxazol-6-yl] -oxy} -essigsäureäthylester, Fp. 105 bis 106 C { [5, 7-Dichlor-3-(2-fluorphenyl)-1,2-benzisoxazol-6-yl] -oxy} -essigsäure, Fp. 160 bis 170 C { 4-Chlor-3- (2-fluorphenyl)-1,2-benzisoxazol-6-yl] -oxy} -essigsäure, Fp.
172 bis 174 C
EMI25.3
Fp. 147 bis 153 C {[7-Chlor-3-(1-naphthyl)-1,2-benzisoxazol-6-yl]-oxy}-essigsäureäthylester, Fp. 75 bis 85 C l [7-Chlor-3- (1-naphthyl)-1,2-benzisoxazol-6-yl] -oxy} -essigsäure, Fp. 172 bis 174 C
<Desc/Clms Page number 26>
{ [7-Chlor-3-{3-flurophenyl)-1,2-benzisoxazol-6-yl] -oxy) -essigsäure, Fp. 205 bis 209 C { [ 7-Chlor-3-(2-fluorphenyl)-1,2-benzisoxazol-6-yl] -oxy) -acetonitril, Fp. 147 C { 7-Chlor-3- (4-chlor-2-fluorphenyl)-1,2-benzisoxazol-6-yl]-oxy) -essigsäure, Fp. 226 bis 227 C
EMI26.1
Fp. 130 bis 132 C Äthyl- {[7-brom-3-(2-fluorphenyl0-1,2-benzisoxazol-6-yl]-oxy}-acetat, Fp.
130 bis 131 C Äthyl-2- { [3- (4-chlorphenyl)-1,2-benzisoxazol-6-yl] -oxy}-2-methylpropionat, Fp. 700C Äthyl- {[7-chlor-3-(2-fluor-4-äthoxyphenyl)-1,2-benzisoxazol-6-yl]-oxy}-acetat, Fp. 118 bis 119 C
EMI26.2
Fp. 73 C Äthtyl-2- {[3-(4-chlorphenyl)-1,2-benzisoxazol-6-yl]-oxy}-pentanoat,
Fp. 88oC.
PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Oxazolderivaten der allgemeinen Formel
EMI26.3
**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.