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Verfahren zur Herstellung neuer Ferrocenderivate
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Ferrocenderivate, die als Haematica zur Behandlung von durch Eisenmangel hervorgerufener Anämie bei Menschen und Tieren verwendbar sind.
Gemäss vorliegender Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung von Ferrocenderivaten der allgemeinen Formel :
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angegeben, in der A für Wasserstoff oder für die Gruppe - CH2CH2X steht, wobei X einen sekundären oder tertiären Alkyl-, einen Cycloalkyl- oder einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest bedeutet.
Dieses Verfahren besteht darin, dass ein Acylferrocenderivat der allgemeinen Formel :
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reduziert wird, in der Y für Wasserstoff oder für die Gruppe-COCH, X steht, wobei X obige Bedeutung hat.
Durch obiges Reduktionsverfahren wird die Reduktion der Ketogruppe oder der Ketogruppen im Molekül, vorzugsweise bis zur Sättigung der C = C Doppelbindungen, bewirkt. Das Reduktionsverfahren kann in bekannter Weise z. B. nach Clemmensen oder katalytisch in Gegenwart von Wasserstoff und einem Hydrierungskatalysator ausgeführt werden. So kann z. B. ein geeignetes Reduktionsmittel, wie amalgamiertes Zink, in Gegenwart von äthanolischer Salzsäure verwendet werden. Andere Reduktionsmittel, die ebenfalls eingesetzt werden können, sind z. B. Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, z. B.
Kupferchromit oder Platinoxyd, gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungs- oder Verdünnungsmittels, z. B. Essigsäure.
Die in dem erfindungsgemässen Reduktionsverfahren als Ausgangsstoffe verwendeten Acylferrocenderivate können zweckmässig durch Umsetzung von Ferrocen mit dem entsprechenden Säurehalogenid oder Säureanhydrid hergestellt werden.
Das Säurehalogenid oder das Säureanhydrid wird vorzugsweise in einem inerten Verdünnungs- oder Lösungsmittel, z. B. Nitrobenzol, Schwefelkohlenstoff, Nitromethan oder 1,2-Äthylendichlorid, aufgelöst;
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ten Katalysatoren, z. B. Aluminiumchlorid, Borfluorid, Zinkchlorid und Flusssäure. Wenn eher Monoals Diacylderivate erhalten werden sollen, wird das Säurehalogenid oder das Säureanhydrid vorzugsweise
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Als geeignete Bedeutungen für die sekundären oder tertiären Alkylreste (X) in erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen können z. B. Reste mit nicht mehr als 10 und insbesondere solche mit 3-7 Kohlenstoffatomen genannt werden. Der Cycloalkylrest kann ein Cyclohexylrest sein ; der Phenylrest kann als Substituenten einen oder mehrere niedere Alkylreste, z. B. Methylreste, aufweisen.
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Die Erfindung soll an Hand folgender Beispiele, ohne Einschränkung auf dieselben, näher erläutert werden. Die angegebenen Teile sind Gewichtsteile.
Beispiel l : 16 Teile granuliertes Zink werden einer Lösung von 1, 6 Teilen Quecksilber- (II)-chlorid in 20 Teilen wässeriger n-Salzsäure zugesetzt. Nach 10 Minuten wird die wässerige Lösung
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abdekantiert und das Zinkamalgam zu einer Mischung von 40 Teilen Äthylalkohol, 60 Teilen konzentrierter Salzsäure und 6 Teilen l, l'-Di-tert.-butylacetylferrocen hinzugefügt. Die Mischung wird gerührt und 6 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das ausgefällte Öl wird, solange es noch heiss ist, vom überschüssigen Zink abdekantiert, sodann gekühlt und auskristallisieren gelassen.
Die so erhaltene feste Substanz wird mit Wasser gewaschen und aus Äthylalkohol umkristallisiert.
Man erhält auf diese Weise 1, 1'-Bis- (3, 3-dimethylbutyl) -ferrocen, Fp. = 620 C.
Das als Ausgangsmaterial verwendete l, l'-Di-tert.-butylacetylferrocen kann wie folgt erhalten werden : 11, 8 Teile tert.-Butylacetylchlorid werden einer Lösung von 7, 4 Teilen Ferrocen in 100 Teilen 1, 2- Äthylendichlorid zugesetzt. Die Mischung wird gerührt und auf 0 C abgekühlt, wonach 16 Teile wasserfreies Aluminiumchlorid im Verlauf einer Stunde hinzugefügt werden. Die Mischung wird bei 20 C zwei weitere Stunden gerührt und dann auf Eis gegossen. Die Schichte des organischen Lösungsmittels wird abgetrennt, mit verdünnter wässeriger Natronlauge und sodann mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Das Lösungsmittel wird bei 50 C unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird aus Petrol- äther (Kp. 80-100 C) umkristallisiert. Man erhält auf diese Weise l, l'-Di-tert.-butylacetylferrocen, Fp. =94 C.
Beispiel 2 : Das in Beispiel 1 beschriebene Reduktionsverfahren wird wiederholt, wobei jedoch an Stelle der als Ausgangsmaterial verwendeten 6 Teile l, l'-Di-tert.-butylacetylferrocen 6 Teile Phenylacetylferrocen eingesetzt werden. Man erhält in analoger Weise ss-Phenyläthylferrocen, Fp. = 600 C.
Das als Ausgangsmaterial verwendete Phenylacetylferrocen kann wie folgt erhalten werden :
47 Teile Phenylacetylchlorid werden unter Rühren 150 Teilen wasserfreier Flusssäure bei 0 C innerhalb von 15 Minuten zugesetzt. Das Rühren wird bei dieser Temperatur fortgesetzt, wobei 31 Teile Ferrocen während 15 Minuten eingebracht werden. Die Temperatur wird sodann auf 200 Cerhöht ; nach 4 Stunden wird das Reaktionsgemisch vorsichtig auf zerkleinertes Eis gegossen. Die Mischung wird filtriert und der feste Rückstand mit Wasser gewaschen, bis er säurefrei ist. Nach Umkristallisation aus Äthylalkohol erhält man Phenylacetylferrocen, Fp. = 130 C.
Beispiel 3 : 16 Teile granuliertes Zink werden zur Herstellung von Zinkamalgam gemäss Beispiel 1 verwendet und das Amalgam einer Mischung von 15 Teilen konzentrierter Salzsäure, 7, 5 Teilen Wasser und 5, 6 Teilen l, l'-Di-isovalerylferrocen zugesetzt. Die Mischung wird gerührt und 6 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Sodann wird abgekühlt, das gelbe Öl abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Das Öl wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Man erhält l, l'-Di-isoamylferrocen, Kp. = 128 C/0, 3 mm Hg.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 1, 1'-Di-isovaleryl-ferrocen kann gemäss dem in Beispiel 1 zur Herstellung von l, l'-Di-tert.-butylacetylferrocen beschriebenen Verfahren erhalten werden, wobei jedoch an Stelle der 11, 8 Teile tert.-Butylacetylchlorid 10, 7 Teile Isovalerylchlorid eingesetzt werden. Man erhält in analoger Weise 1, 1'-Di-isovalerylferrocen, Fp. = 610 C.
Beispiel 4 : Das im Beispiel 1 beschriebene Reduktionsverfahren wird wiederholt, wobei jedoch an Stelle von 6 Teilen l, l'-Di-tert.-butylacetylferrocen 7 Teile 1, 1'-Di- (3, 5, 5-trimethylhexanoyl) -ferrocen eingesetzt werden. Man erhält in analoger Weise 1, 1'-Di- (3, 5, 5-trimethylhexyl) -ferrocen in Form eines orangefarbenen Öls.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 1, 1'-Di- (3, 5, 5-trimethylhexanoyl) -ferrocen kann nach dem in Beispiel 1 für die Herstellung von l, l'-Di-tert.-butylacetylferrocen beschriebenen Verfahren erhalten werden, wobei jedoch an Stelle der 11, 8 Teile tert.-Butylacetylchlorid 17, 6 Teile 3, 5, 5-Trimethylhexanoyl- chlorid eingesetzt werden. Man erhält in analoger Weise 1, 1'-Di- (3, 5, 5-trimethylhexanoyl) -ferrocen, Fp. =55 C.
Beispiel 5 : Es wird wie im Beispiel 1 verfahren, wobei jedoch an Stelle von 6 Teilen l, l'-Di-tert.-
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stellung von Phenylacetylferrocen beschriebenen Verfahren hergestellt werden, wobei jedoch an Stelle von 47 Teilen Phenylacetylchlorid 49 Teile Cyclohexylacetylchlorid eingesetzt werden. Man erhält in analoger Weise Cyclohexylacetylferrocen, Fp. = 840 C.
Beispiel 6 : Es wird wie im Beispiel 1 verfahren, wobei jedoch an Stelle der 6 Teile l, l'-Di-tert.-butylacetylferrocen 6 Teile 3, 4-Dimethylphenylacetylferrocen eingesetzt werden. Man erhält in analoger Weise
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zur Herstellung von Phenylacetylferrocen angegebenen Verfahren hergestellt werden, wobei jedoch an Stelle der 47 Teile Phenylacetylchlorid 45 Teile (3, 4-Dimethylphenyl)-acetylchlorid eingesetzt werden. Man erhält in analoger Weise (3, 4-Dimethylphenyl)-acetylferrocen, Fp. = 77 C.
Das 3, 4-Dimethylphenylacetylchlorid kann in folgender Weise hergestellt werden :
Eine Mischung von 77 Teilen 3, 4-Dimethylacetophenon, 24 Teilen Schwefel und 66 Teilen Morpholin wird 15 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Mischung wird dann abgekühlt, wonach 30 Teile Äthylalkohol hinzugefügt werden. Sodann wird filtriert und der Rückstand aus rohem 3, 4-Dimethylphenylaceto- thiomorpholid mit Äthylalkohol gewaschen. Die feste Rohsubstanz wird einer Mischung von 70 Teilen Essigsäure, 40 Teilen konzentrierter Schwefelsäure und 30 Teilen Wasser zugesetzt, wonachdie Mischung gerührt und 8 Stunden unter Rückfluss erhitzt wird. Hierauf wird die Mischung in Wasser eingegossen,
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die ausgefällte Substanz abfiltriert und mit Wasser gewaschen.
Die feste Substanz wird mit 1000 Teilen verdünnter Natronlauge gerührt und die Mischung filtriert. Hierauf wird zu dem Filtrat verdünnte Schwefelsäure hinzugefügt, der feste Rückstand mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 3, 4-Dimethylphenylessigsäure, Fp. = 95 C.
Eine Mischung von 32 Teilen 3, 4-Dimethylphenylessigsäure, 40 Teilen Thionylchlorid und 50 Teilen Tetrachlorkohlenstoff wird 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach fraktionierter Destillation erhält man das 3, 4-Dimethylphenylacetylchlorid, Kp. = 136 C/12 mm Hg.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung neuer Ferrocenderivate der allgemeinen Formel :
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in der A für Wasserstoff oder für die Gruppe - CH2CH2X steht, wobei X einen sekundären oder tertiären Alkyl-, einen Cycloalkyl- oder einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest bedeutet, dadurch gekennzeich-
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