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Verfahren zur Herstellung von a-Amino-b-oxycarbonsäureamiden
Gegenstand des Stammpatentes Nr. 196393 ist ein Verfahren zur Herstellung von ox-Amino- ss-oxycarbonsäureamiden, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel :
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worin R einen Alkylrest mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylrest, R ein Wasserstoff atom oder einen Alkylrest mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen und R2 einen gegebenenfalls durch einen niedrigmolekularen Alkoxyrest oder eine niedrigmolekulare Carbalkoxygruppe substituierten Phenylrest bedeuten, wobei Ri und R2 auch gemeinsam mit dem verbundenen Stickstoffatom Glieder eines gesättigten heterocyclischen Ringsystems darstellen können, mit salpetriger Säure behandelt und in den Nitrosierungsprodukten die Isonitrosogruppe und die Ketogruppe reduziert.
In weiterer Ausgestaltung der Verfahren gemäss dem Stammpatent Nr. 196393 wurde nun gefunden, dass man oc-Amino-ss-oxycarbonsäure- amide in guter Ausbeute erhält, wenn man in a-Stellung von Verbindungen der allgemeinen Formel :
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worin R einen Alkylrest mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylrest, R ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen und R2 einen gegebenenfalls durch einen niedrigmolekularen Alkoxyrest oder eine niedrigmolekulare Carbalkoxygruppe substituierten Phenylrest bedeuten, wobei Ri und R2 auch gemeinsam mit dem verbundenen Stickstoffatom Glieder eines gesättigten heterocyclischen Ringsystems darstellen können,
an Stelle einer Isonitrogruppe eine Arylazogruppe in üblicher Weise einführt und die erhaltenen (x-Arylazo-ss-ketocarbonsäureamide gemäss dem Verfahren des Patentes Nr. 196393 weiter behandelt.
Als Ausgangsstoffe kommen für das Verfahren gemäss der Erfindung Verbindungen der oben
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besondere sind Verbindungen der angegebenen Formel geeignet, in denen R eine Methylgruppe und Ra einen durch eine niedrigmolekulare Alkoxygruppe in p-Stellung substituierten Phenylrest bedeuten oder das Stickstoffatom der Aminogruppe Glied eines gesättigten heterocyclischen Ringsystems ist.
Beispielsweise seien folgende Verbindungen genannt : Acetessigsäure-p-phenetidid, Benzoylessigsäure-p-phenetidid, Acetessigsäure-anilid,
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netidid, Acetessigsäure-N-methyl-p-phenitidid, Benzoylessigsäure - N - äthyl - P - phenetidid, Acetessigsäure-N-isobutyl-anilid, Acetessigsäure-
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methoxy-chinolid, Acetessigsäure-morpholid, Acetessigsäure-pyrrolidid, Acetessigsäure-4-phenyl-4-carbäthoxy-piperidid, Acetessigsäure-pipe- colid- (IX, ss, y), Acetessigsäure-thiazolidid, Acetessigsäure-decahydrochinolid, Acetessigsäure-6isobutoxy-1, 2, 3, 4-tetrahydrochinolid, Acetessig- säure - decahydroisochinolid, Acetessigsäure- 1,2,3,4-tetrahydroisochinolid, Acetessigsäure-pcarbäthoxy-anilid, Acetessigsäure-p-carbomethoxy-anilid, Acetessigsäure-o-carbäthoxy-anilid,
Benzoylessigsäure - (N - methyl) - p - carbäthoxy- anilid, Acetessigsäure-(N-äthyl)-p-carbomethoxyanilid, p-Methoxybenzoylessigsäure- (N-methyl)-
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p-carbopropoxy-anilid.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbin- dungen können entsprechend den in den Bei- spielen angegebenen Methoden hergestellt wer- den [vgl. auch Beilstein" (4. Auflage), 1. Er- gänzungswerk, Band 13, Seite 177].
Die Überführung der als Ausgangsstoffe ver- wendeten Verbindungen in x-Arylazoverbindun- gen wird zweckmässig durch Umsetzung mit einem Aryldiazoniumsalz in üblicher Weise vor- genommen. Die für die Umsetzung erforder- liche Lösung des Aryldiazoniumsalzes kann man beispielsweise aus einem aromatischen Amin, beispielsweise Anilin, mit Hilfe von Natrium- nitrit in bekannter Weise herstellen. Die erhal- tene Lösung wird zu einer Lösung des als Aus- gangsstoff verwendeten Ketocarbonsäureamids ge- tropft, die vorteilhaft, beispielsweise mit Natrium- acetat, abgestumpft ist. Als Lösungsmittel ver- wendet man vorteilhaft ein Gemisch aus Wasser und niedrigmolekularen aliphatischen Alkoholen.
Die gebildete oc-Arylazoverbindung fällt im all- gemeinen während oder kurz nach Beendigung des Zutropfens aus und kann nach vollständiger
Abscheidung durch Absaugen aus der Lösung in fast quantitativer Ausbeute so lein erhalten werden, dass sie in den meisten Fällen unmittel- barinnachstehender Weiseverarbeitetwerdenkann.
Die Reduktion der oc-ständigen Arylazogruppe kann nach dem Verfahren gemäss der Erfindung gleichzeitig mit der Reduktion der Ketogruppe in einem Arbeitsgang durchgeführt werden. Die Reduktion kann beispielsweise katalytisch mit Hilfe von Metallen der 8. Gruppe des periodischen Systems, vorzugsweise mit Nickelkatalysatoren, vorgenommen werden. Beispielsweise können auch Edelmetalle oder RaneyKatalysatoren verwendet werden. Als Lösungsmittel kommen organische Lösungsmittel, vorzugsweise niedere aliphatische Alkohole, gegebenenfalls in Anwesenheit von Wasser, in Frage.
Man arbeitet zweckmässig bei Zimmertemperatur oderbei mässig erhöhtenTemperaturen, vorzugsweise zwischen 50 und 1000 C. Weiterhin kann man auch mit nascierendem Wasserstoff, beispielsweise aus Natrium- oder Aluminiumamalgam und Alkohol, reduzieren. Nach Entfernung des Katalysators erhält man direkt das gewünschte < x-Amino-ss-oxycarbonsäureamid.
Das bei der reduzierenden Spaltung der oc- Arylazoverbindung anfallende aromatische Amin kann nach Einengen der filtrierten Lösung nach der Reduktion quantitativ zurückerhalten und für weitere Umsetzungen verwendet werden. Man kann beispielsweise in der Weise arbeiten, dass man den nach Entfernung des organischen Lösungsmittels zurückbleibenden Rückstand mehrmals unter Zugabe einer geringen Menge Wasser eindampft, wobei sich das wasserdampfflüchtige aromatische Amin in der Vorlage sammelt und in bekannter Weise gewonnen werden kann. Eine andere Möglichkeit zur
Abtrennung des aromatischen Amins besteht in der Behandlung mit geeigneten Lösungs- mitteln, in denen das aromatische Amin leichter löslich ist als das gewünschte Verfahrensprodukt, beispielsweise mit Äther.
Eine ebenfalls vorteilhafte Ausführungsform des Verfahrens zur Überführung der als Zwischenprodukte erhaltenen (x-Arylazo-ss-ketocarbon- säureamide in die gewünschten < x-Amino-ss- oxycarbonsäureamide besteht in der nachstehend beschriebenen Arbeitsweise, die mit guten Ausbeuten durchführbar ist. Man behandelt dabei zunächst die iX-Arylazoverbindungen mit reduzierenden Mitteln in der Weise, dass nur die -Arylazogruppe in die Aminogruppe umgewandelt wird. Als Reduktionsmittel kommen beispielsweise in Frage : nascierender Wasserstoff, der beispielsweise aus unedlen Metallen, wie Zink, Eisen oder Zinn, in Gegenwart von verdünnten Säuren, gewonnen werden kann.
Ebenso können beispielsweise auch Natriumhydrosulfit oder Zinnchlorür als Reduktionsmittel dienen.
Die Reduktion der Ketogruppe in den oc- Amino-ss-ketoverbindungen zur sekundären Alkoholgruppe wird anschliessend in einer besonderen Reaktion durchgeführt. Vorher wird die oc-ständige Aminogruppe zweckmässig intermediär durch Acylierung geschützt. Als acylierende Mittel kommen Säurederivate, beispielsweise Säurehalogenide und Säureanhydride, z. B. Acetylchlorid, Propionylchlorid, Benzoylchlorid, Phenyl- essigsäurechlorid bzw. die entsprechenden Säureanhydride, insbesondere Essigsäureanhydrid und Phenylessigsäureanhydrid, in Frage. Es ist bei dieser Arbeitsweise nicht zweckmässig, die intermediär entstehenden K-Aminoverbindungen zu isolieren.
Falls man die Reduktion nicht in Gegenwart des Acylierungsmittels durchführt, kann man dieses auch unmittelbar nach Beendigung der Reduktion der K-Arylazogruppe : zugeben. Im Falle der Verwendung von nas- cierendem Wasserstoff, der aus unedlen Metallen mit Hilfe von Säuren in Freiheit gesetzt wurde, als Reduktionsmittel ist es angebracht, die Lösung vor Zugabe des Acylierungsmittels mit Natriumacetat abzustumpfen.
Das bei der Spaltung anfallende aromatische Amin wird unter diesen Reaktionsbedingungen erwartungsgemäss ebenfalls acyliert. Dieses Acylierungsprodukt ist im allgemeinen leichter löslich als das gewünschte Verfahrensprodukt und wird durch fraktionierte Kristallisation von diesem getrennt.
Die Reduktion der Ketogruppe kann beispielsweise mittels Natrium- oder Aluminiumamalgam in Gegenwart von Alkoholen durchgeführt werden. Man kann auch mit Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumborhydrid sowie elektrolytisch arbeiten. Mit besonderem Erfolg ist eine katalytische Hydrierung durchführbar, wobei beispielsweise Katalysatoren der 8. Gruppe des periodischen Systems, vorzugsweise Nickelkatalysatoren, verwendet werden können ; mit
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Vorteil lassen sich auch die Raney-Katalysatoren einsetzen. Als Lösungsmittel können organische
Lösungsmittel, vorzugsweise niedere aliphatische
Alkohole, gegebenenfalls in Anwesenheit von
Wasser, verwendet werden. Man arbeitet zweck- mässig bei Zimmertemperatur oder mässig er- höhten Temperaturen, vorzugsweise zwischen
50 und 100 C.
Die Abspaltung der Acylgruppe in den erhal- tenen oc-Acylamino-ss-oxycarbonsäureamiden kann nach üblichen Methoden, beispielsweise durch
Verseifen mit verdünnten Mineralsäuren, vor- zugsweise mit Halogenwasserstoffsäuren, ins- besondere mit Chlorwasserstoffsäure oder Brom- wasserstoffsäure, erfolgen.
Man kann nach der zuletzt beschriebenen
Methode auch ohne Isolierung der oc-Arylazo-ss- ketocarbonsäureamide arbeiten, indem man das erhaltene Reaktionsgemisch direkt reduziert.
Durch Zugabe des Acylierungsmittels nach beendigter Reduktion wird in diesem Falle sofort das < x-Acylamino-ss-ketocarbonsäureamid erhalten.
Die erhaltenen Verbindungen lassen sich durch Umsetzung mit anorganischen und organischen Säuren in die entsprechenden Salze überführen.
Als anorganische Säuren kommen beispielsweise Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure und Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und Amidosulfonsäure in Betracht.
Als anorganische Säuren seien beispielsweise genannt : Ameisensäure, Essigsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ox- äthansulfonsäure, Acetursäure, Äthylendiamintetraessigsäure, Benzoesäure und Salicylsäure sowie deren Derivate, oder Phenyldimethylpyrazolonmethylaminomethansulfonsäure.
Die nach dem Verfahren gemäss der Erfindung erhältlichen Verbindungen stellen wertvolle Heilmittel dar, von denen sich viele bei geringer Toxizität durch antiphlogistische, antipyretische und analgetische Wirksamkeit auszeichnen und ausserdem eine sedative Komponente enthalten.
Beispiel 1 : a) Zu einer Lösung von 50 g Anilin, 176 cm3 konz. Salzsäure und 530 cm Wasser wird bei 00 C eine Lösung von 37, 5g Natriumnitrit in 110 cm3 Wasser zugetropft. Diese Lösung (I) wird unter kräftigem Rühren zu einer Lösung (II) gegeben, die wie folgt hergestellt wird :
Lösung 11 : 240 g Natriumacetat, in 400 cm3 Wasser gelöst, werden mit 120 g Acetessigsäurep-phenetidid in 2, 41 Alkohol erwärmt, bis klare Lösung eingetreten ist und danach wieder auf 10 C abgekühlt, wobei sich etwas Natriumacetat wieder abscheidet. Ungeachtet dessen wird Lösung I zu Lösung II unter Rühren hinzugetropft.
Nach kurzer Zeit scheidet sich ein gelb gefärbter Niederschlag ab, der nach einstündigem Nachrühren abgesaugt und mit Wasser gewaschen
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suspendiert und in Gegenwart von Raney-Nickel bei 100 C hydriert. Nach Filtrieren und Ein- engen der Lösung wird der feste Rückstand etwa dreimal mit je 100 cm3 Wasser versetzt und jeweils im Vakuum zur Trockne verdampft, um das ent- standene Anilin restlos zu entfernen.
Der feste
Rückstand wird in verdünnter Salzsäure gelöst, vom Unlöslichen abfiltriert, mit Kohle geklärt und mit verdünnter Natronlauge das a-Amino- ss-oxybuttersäure-p-phenetidid vom Schmelzpunkt 114-115 C ausgefällt. b2) 50 g der nach Beispiel l a) erhaltenen
Azoverbindung werden mit 600 cm3 Eisessig und
120 cm3 Essigsäureanhydrid versetzt und in die erhaltene Suspension werden portionsweise 33 g
Zinkstaub eingetragen. Nach einstündigem Rühren bei Zimmertemperatur wird das Gemisch mit 11 Wasser versetzt und 3 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Nach Absaugen des Niederschlages wird dieser in siedendem Methanol gelöst und vom Zinkschlamm abfiltriert. Nach Abkühlen kristallisieren 34 g (x-Acetylaminoacet- essigsäure-p-phenetidid aus. Schmelzpunkt 164 bis 165 C.
Das als Nebenprodukt entstandene Acetanilid bleibt in der Mutterlauge zurück.
465 g dieser Verbindung werden mit 3000 cm3 wässerigem Methanol versetzt und in Gegenwart von Raney-Nickel bei etwa 60 C hydriert. Nach Beendigung der Reduktion wird der grauweisse Brei nach Erwärmen heiss filtriert. Aus dem Filtrat kristallisieren nach dem Abkühlen 272 g (x-Acetylamino-ss-oxybuttersäure-p-phenetidid aus.
250 g dieser Acetylaminoverbindung werden mit 250 cm3 Wasser und 250 cm3 konz.
Salzsäure 1 Stunde auf dem Dampfbad erhitzt, die klare Lösung wird im Vakuum weitgehend eingeengt ; der breiartige Rückstand wird mit Kaliumcarbonatlösung alkalisch gemacht und nach mehrstündigem Stehen im Eisschrank abgesaugt. Nach Umlösen aus heissem Wasser wer-
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Beispiel 2 : Entsprechend der in Beispiel 1 a) angegebenen Vorschrift werden aus 127 g Acetessigsäure-N-methyl-p-phenetidid 120 g < x-Phenyl- azo - acetessigsäure - N - methyl - p - phenetidid als Rohprodukt erhalten, die nach Umkristallisieren aus 50%igem Äthylalkohol den Schmelzpunkt 133-135'C aufweisen. Eine Lösung von 50 g dieser Verbindung in Methanol ergibt mach Hydrierung in Gegenwart von RaneyNickel und nach Filtration und Einengen der Lösung 47 g eines Öles, das, wie in Beispiel 1 b1) beschrieben,
durch Verdampfen mit Wasser vom anhaftenden Anilin befreit wird. Nach Zugabe der berechneten Menge Maleinsäure, gelöst in Äthylalkohol, wird das Maleinat des oc- Amino-ss-oxybuttersäure-N-methyl-p- phenetidids vom Schmelzpunkt 1550 verhalten.
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Process for the preparation of a-amino-b-oxycarboxamides
The subject of the parent patent No. 196393 is a process for the preparation of ox-amino-ss-oxycarboxamides by using compounds of the general formula:
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where R is an alkyl radical with a maximum of 4 carbon atoms or a phenyl radical, R is a hydrogen atom or an alkyl radical with a maximum of 4 carbon atoms and R2 is a phenyl radical optionally substituted by a low molecular weight alkoxy radical or a low molecular weight carbalkoxy group, where Ri and R2 are also members together with the nitrogen atom connected a saturated heterocyclic ring system, treated with nitrous acid and reduced the isonitroso group and the keto group in the nitrosation products.
In a further embodiment of the process according to the parent patent no. 196393, it has now been found that oc-amino-ss-oxycarboxamides are obtained in good yield if compounds of the general formula are used in the a-position:
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where R is an alkyl group with a maximum of 4 carbon atoms or a phenyl group, R is a hydrogen atom or an alkyl group with a maximum of 4 carbon atoms and R2 is a phenyl group optionally substituted by a low molecular weight alkoxy group or a low molecular weight carbalkoxy group, where Ri and R2 also together with the connected nitrogen atom are members of one can represent saturated heterocyclic ring system,
instead of an isonitro group introduces an arylazo group in the usual manner and the (x-arylazo-ß-ketocarboxamides obtained are further treated according to the method of patent no. 196393.
The starting materials for the process according to the invention are compounds of the above
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Particularly suitable compounds of the formula given are those in which R is a methyl group and Ra is a phenyl radical substituted by a low molecular weight alkoxy group in the p-position or the nitrogen atom of the amino group is a member of a saturated heterocyclic ring system.
The following compounds may be mentioned as examples: acetoacetic acid-p-phenetidide, benzoylacetic acid-p-phenetidide, acetoacetic acid-anilide,
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netidide, acetoacetic acid-N-methyl-p-phenitidide, benzoylacetic acid - N - ethyl - P - phenetidide, acetoacetic acid-N-isobutyl-anilide, acetoacetic acid-
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methoxy-quinolide, acetoacetic acid morpholide, acetoacetic acid pyrrolidide, acetoacetic acid-4-phenyl-4-carbethoxy-piperidide, acetoacetic acid-pipe-colid- (IX, ss, y), acetoacetic acid-thiazolidide, acetoacetic acid-decahydroquinolide, acetoacetic acid-decahydroquinolide, 1, 2, 3, 4-tetrahydroquinolide, acetoacetic acid - decahydroisoquinolide, acetoacetic acid - 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolide, acetoacetic acid-pcarbethoxy-anilide, acetoacetic acid-p-carbomethoxy-anilide, acetoacetic acid-o-carbilethoxy,
Benzoylacetic acid - (N - methyl) - p - carbethoxy anilide, acetoacetic acid (N-ethyl) -p-carbomethoxyanilide, p-methoxybenzoyl acetic acid (N-methyl) -
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p-carbopropoxy anilide.
The compounds used as starting materials can be produced according to the methods given in the examples [cf. also Beilstein "(4th edition), 1st supplementary work, volume 13, page 177].
The conversion of the compounds used as starting materials into x-arylazo compounds is expediently carried out by reaction with an aryldiazonium salt in the customary manner. The solution of the aryldiazonium salt required for the reaction can be prepared, for example, from an aromatic amine, for example aniline, with the aid of sodium nitrite in a known manner. The solution obtained is added dropwise to a solution of the ketocarboxamide used as the starting material, which is advantageously truncated, for example with sodium acetate. The solvent used is advantageously a mixture of water and low molecular weight aliphatic alcohols.
The oc-arylazo compound formed generally precipitates during or shortly after the end of the dropwise addition and can after completion
Separation by suction from the solution can be obtained in an almost quantitative yield in such a way that in most cases it can be processed immediately in the following manner.
The reduction of the arylazo group in the oc position can, according to the process according to the invention, be carried out simultaneously with the reduction of the keto group in one operation. The reduction can, for example, be carried out catalytically with the aid of metals of group 8 of the periodic table, preferably with nickel catalysts. For example, noble metals or Raney catalysts can also be used. Organic solvents, preferably lower aliphatic alcohols, optionally in the presence of water, are suitable as solvents.
It is advisable to work at room temperature or at moderately elevated temperatures, preferably between 50 and 1000 C. Furthermore, it is also possible to reduce with nascent hydrogen, for example from sodium or aluminum amalgam and alcohol. After removing the catalyst, the desired <x -amino-ß-oxycarboxamide is obtained directly.
The aromatic amine obtained during the reducing cleavage of the α-arylazo compound can be recovered quantitatively after the reduction of the filtered solution and used for further reactions. One can work, for example, in such a way that the residue remaining after removal of the organic solvent is evaporated several times with the addition of a small amount of water, the aromatic amine, which is volatile in steam, collects in the receiver and can be obtained in a known manner. Another way to
The aromatic amine is separated off by treatment with suitable solvents in which the aromatic amine is more readily soluble than the desired process product, for example with ether.
A likewise advantageous embodiment of the process for converting the (x-arylazo-ß-ketocarboxamides obtained as intermediates into the desired <x -amino-ssoxycarboxamides consists in the procedure described below, which can be carried out with good yields first of all the iX-arylazo compounds with reducing agents in such a way that only the -arylazo group is converted into the amino group. Examples of reducing agents are: nascent hydrogen, which is for example made from base metals such as zinc, iron or tin, in the presence of diluted Acids, can be obtained.
Sodium hydrosulfite or tin chloride, for example, can also serve as reducing agents.
The reduction of the keto group in the oc-amino-ß-keto compounds to the secondary alcohol group is then carried out in a special reaction. Before this, the oc amino group is advantageously protected as an intermediate by acylation. Acylating agents are acid derivatives, for example acid halides and acid anhydrides, e.g. B. acetyl chloride, propionyl chloride, benzoyl chloride, phenylacetic acid chloride or the corresponding acid anhydrides, in particular acetic anhydride and phenylacetic anhydride, are possible. It is not expedient in this procedure to isolate the intermediate K-amino compounds.
If the reduction is not carried out in the presence of the acylating agent, this can also be added immediately after the reduction of the K-arylazo group has ended. If nascent hydrogen, which has been released from base metals with the help of acids, is used as the reducing agent, it is advisable to make the solution blunt with sodium acetate before adding the acylating agent.
The aromatic amine obtained in the cleavage is, as expected, also acylated under these reaction conditions. This acylation product is generally more soluble than the desired process product and is separated from it by fractional crystallization.
The reduction of the keto group can be carried out, for example, by means of sodium or aluminum amalgam in the presence of alcohols. It is also possible to work electrolytically with lithium aluminum hydride or sodium borohydride. Catalytic hydrogenation can be carried out with particular success, it being possible, for example, to use catalysts of group 8 of the periodic table, preferably nickel catalysts; With
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The Raney catalysts can also be used to advantage. Organic solvents can be used
Solvents, preferably lower aliphatic
Alcohols, optionally in the presence of
Water, can be used. It is advisable to work at room temperature or at moderately elevated temperatures, preferably between
50 and 100 C.
The cleavage of the acyl group in the oc-acylamino-β-oxycarboxamides obtained can be carried out by customary methods, for example by
Saponification is carried out with dilute mineral acids, preferably with hydrohalic acids, in particular with hydrochloric acid or hydrobromic acid.
One can after the last described
The method can also work without isolating the oc-arylazo-ssketocarboxamides by reducing the reaction mixture obtained directly.
In this case, by adding the acylating agent after the reduction has ended, the <x -acylamino-ß-ketocarboxamide is obtained immediately.
The compounds obtained can be converted into the corresponding salts by reaction with inorganic and organic acids.
As inorganic acids, for example, hydrohalic acids such as hydrochloric acid and hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid and sulfamic acid come into consideration.
Examples of inorganic acids that may be mentioned are: formic acid, acetic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, maleic acid, lactic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, oxethanesulfonic acid, aceturic acid, ethylenediaminetetraacetic acid, benzoethanoic acid and salicylic acid, and their derivatives, pyrazoic acid and salicylic acid, pyrazyl sulfimethylamino-methanoic acid, or phenrazyldimethylamino-methyl-pyrazodiacid.
The compounds obtainable by the process according to the invention are valuable medicaments, many of which are characterized by anti-inflammatory, antipyretic and analgesic effectiveness with low toxicity and also contain a sedative component.
Example 1: a) To a solution of 50 g of aniline, 176 cm3 of conc. Hydrochloric acid and 530 cm of water, a solution of 37.5 g of sodium nitrite in 110 cm3 of water is added dropwise at 00 C. This solution (I) is added with vigorous stirring to a solution (II), which is prepared as follows:
Solution 11: 240 g of sodium acetate, dissolved in 400 cm3 of water, are heated with 120 g of acetoacetic acid p-phenetidide in 2.41 alcohol until the solution is clear and then cooled again to 10 ° C., some sodium acetate separating out again. Regardless of this, solution I is added dropwise to solution II with stirring.
After a short time, a yellow-colored precipitate separates out, which, after stirring for one hour, is filtered off with suction and washed with water
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suspended and hydrogenated at 100 ° C. in the presence of Raney nickel. After filtering and concentrating the solution, the solid residue is treated about three times with 100 cm3 of water each time and each time evaporated to dryness in vacuo in order to completely remove the aniline that has formed.
The firm one
The residue is dissolved in dilute hydrochloric acid, insoluble matter is filtered off, clarified with charcoal and the α-amino-ß-oxybutyric acid-p-phenetidide with a melting point of 114-115 ° C is precipitated with dilute sodium hydroxide solution. b2) 50 g of the obtained according to Example l a)
Azo compound with 600 cm3 of glacial acetic acid and
120 cm3 of acetic anhydride are added and 33 g are added in portions to the suspension obtained
Zinc dust entered. After stirring for one hour at room temperature, the mixture is mixed with 1 liter of water and stirred for 3 hours at room temperature. After the precipitate has been filtered off with suction, it is dissolved in boiling methanol and the zinc sludge is filtered off. After cooling, 34 g of (x-acetylaminoacetoacetic acid-p-phenetidide crystallize out. Melting point 164 to 165 C.
The acetanilide formed as a by-product remains in the mother liquor.
3000 cm3 of aqueous methanol are added to 465 g of this compound and the mixture is hydrogenated at about 60 ° C. in the presence of Raney nickel. After the reduction is complete, the gray-white paste is filtered hot after heating. After cooling, 272 g of (x-acetylamino-ss-oxybutyric acid-p-phenetidide crystallize out of the filtrate.
250 g of this acetylamino compound are concentrated with 250 cm3 of water and 250 cm3.
Hydrochloric acid heated on the steam bath for 1 hour, the clear solution is largely concentrated in vacuo; the pasty residue is made alkaline with potassium carbonate solution and filtered off with suction after standing in the refrigerator for several hours. After dissolving from hot water
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Example 2: According to the procedure given in Example 1 a), from 127 g of acetoacetic acid-N-methyl-p-phenetidide, 120 g of x-phenyl-azo-acetic acid-N-methyl-p-phenetidide are obtained as crude product, which after recrystallization from 50% ethyl alcohol have a melting point of 133-135'C. A solution of 50 g of this compound in methanol results in hydrogenation in the presence of Raney nickel and, after filtration and concentration of the solution, 47 g of an oil which, as described in Example 1 b1),
is freed from adhering aniline by evaporation with water. After adding the calculated amount of maleic acid dissolved in ethyl alcohol, the maleate of oc-amino-ss-oxybutyric acid-N-methyl-p-phenetidide has a melting point of 1550.
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