Note: Descriptions are shown in the official language in which they were submitted.
:~1863~
L'invention a pour objet un procédé pour préparer
les nouveaux produits de formule générale (I):
~ N ~ (I)
Q ~
dans laquelle R represente un atome d'hydrogene, un radical
alcoyl contenant de 1 a ~ atomes de carbone,ou un groupe
= CH2, le trait ondule joignant le radical R au cycle E
représentant une liaison simple lorsque R représente un
atome d'hydrogène, ou un radical alcoyl contenant de 1 a 4
atomes de carbone, ou une double liaison lorsque R représente
un groupe = CH2 et le trait pointille dans le cycle E indiquant
que ce cycle peut comporter une double liaison endo en posi-
tion 14-15 lorsque R represente un atome d'hydrogene, ou un
radical alcoyl contenant de 1 a 4 atomes de carbone, lesdits
produits de formule I étant sous toutes les formes isomeres
possibles, racémiques ou optiquement activesl ainsi que les
sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques des-
dits produits de formule I.
Dans les produits de formule I, l'atome d'hydrogene
en position 3 et l'atome ~'hydrogene en position 16, peuvent
chacun occuper l'une ou l'autre des orientations ~ et ~, ce
qui détermine l'existence de diastéréoisomères cis et trans.
Dans les produits de formule I, lorsque R représente
un radical alcoyl, celui-ci peut se trouver dans l'une ou
l'autre des orientations possibles autour de l'atome de
carbone en position 14, ce qui determine l'existence de deux
isomeres.
-- 1 --
118~3~
Bien entendu, la préparation des mélanges de diffé-
rents isomeres de formule I, et en particulier les melanyes
d'epimères en position 14 des produits de formule I dans la-
quelle R represente un radical alcoyl entrent dans le cadre
de l'invention.
Le terme alcoyl contenant de 1 à 4 atomes de
carbone peut designer par exemple, un radical methyl, ethyl,
n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl.
Les sels d'addition avec les acides mineraux ou
organiques des produits de formule I peuvent être, par exemple,
les sels formes avec les acides chlorhydrique, bromhydrique,
iodhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, propionique,
acetique, formique, benzolque, maléique, fumarique, succini-
que, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique,
ascorbique, les acides alcoylmonosuIfoniques, tel que l'acide
méthanesulfonique, l'acide éthane sulfinique, l'acide propane
sulfonique, les acides alcoyldisulfoniques tels que l'acide
méthanedisulfonique, l'acide ~ éthanedisulfonique, les
acides arylmonosulfoniques, tel que l'acide benzènesulfonique
et les acides aryldisulfoniques.
La presente invention a en particulier pour objet
un procedé pour preparer:
- les produits tels que definis par la formule I ci-dessus,
dans laquelle l'atome d'hydrogene en position 3 et l'atome
d'hydrogène en position 16 sont trans, sous toutes les foxmes
isomères possibles, racemiques ou optiquement actives, alnsi
que les sels d'addition avec les acides mineraux ou organiques
desdits produits de formule I;
- ies produits tels que definis par la formule I ci-dessus,
dans laquelle l'atome d'hydrogène en position 3 et l'atome
d'hydrogene en position 16 sont trans, et dans laquelle le
cycle E est sature, et R represente un atome d'hydrogène ou
un radical alcoyl contenant de 1 à 4 atomes de carbone, sous
toutes les formes isomères possibles, racemiques ou optique-
311
ment actives, ainsi que les sels d'addition avec les acides
mineraux ou organiques desdits produits de formule I.
Parmi les produits obtenus par le procedé,objet
de l'invention, on retient plus particulierement:
- le (3~, 16) 14,15-dihydro 14-méthyl 20,21-dinoréburna-
menine;
- le (3~, 16~), 14,15-dihydro 20,21-dinoreburnamenine;
- le (3~, 16) 14-methyl 20,21-dinoreburnamenine;
- le (3~, 16) 20,21-dinoreburnamenine.
Selon l'invention, les produits tels que definis
par la formule I ci-dessus sous leurs formes racemiques ou
optiquement actives, ainsi que les sels d'addition avec les
acides mineraux ou organiques desdits produits de formule I
peuvent etre prepares par un procede caracterise en ce que
l'on soumet à un agent de deshydration, un produit de formule
II:
~ ~ ~ ~N II
R'~w~ ~ J
OH f H
dans laquelle R' représente un atome d'hydrogene ou un radical
alcoyl contenant de 1 à 4 atomes de carbone, obtient un
produit de formule IA correspondant a un produit de formule
I dans laquelle le cycle E comporte une double liaison endo
en position 14-15, R représentant un atome d'hydrogène ou
un radical alcoyl contenant de 1 à 4 atomes de carbone, ou
dans laquelle le cycle E omporte une double liaison exo en
position 14, R représentant dans ce dernier cas un groupe
= CH2, traite si désiré le produit de formule IA par un agent
reducteur pour obtenir un produit de formule IB correspondant
~363~
a un produit de formuIe I dans laquelle le cycle E ne comporte
pas de double liaison endo ou exo, R représentant donc un
atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant de 1 a 4
atomes de carbone et traite, si désiré l'un ou l'autre des
produits de formuIe I obtenus par un acide minéral ou organi-
que pour en former le sel.
Le produit de formuIe II utilisé peut liêtre sous
forme racémique ou optiquement active.
Le ou les produits de formule I obtenus a partir
du produit de formule II le sont bien entendu, sous la
forme steréochimique correspondante.
Le produit de formule II peut etre utilise sous
forme de l'un de ses sels d'addition avec les acides mineraux
ou organiques. Si tel est le cas, on peut obtenir le produit
lS de formule I sous forme salifiée ou non selon les conditions
opératoires choisies.
Par déshydratation dlun produit de formule II dans
lequel R' represente un radical methyl, on obtient un produit
de formule I dans laquelle le cycle E porte une double liai-
son endo en 14-15 et R représente un radical méthyl ou, ce
meme produit, sous une forme isomere dans laquelle le cycle E
ne porte pas de double liaison endo mais porte en position
14 un groupement CH2 = , ou un mélange de ces deux formes
isomères.
Dans des conditions préférentielles de mise en
oeuvre da l'invention, le procede ci-dessus decrit est
réalisé de la maniere suivante:
a) L'agent de déshydratation est un acide tel que l'acide
chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sul~urique,
l'acide acétiaue, l'acide paratoluenesul~onique, l'acide
méthanesulfonique ou un dérivé fonctionnel d'acide tel qu'un
chlorure d'acide.
La déshydratation peut être réalisée dans un solvant
tel que le toluene, le xylene, le tétrahydrofurane.
-- 4 --
~81~3~
La reaction de déshydratation est réalisée à une
temperature allant de la température ambiante à la tempé-
rature de reflux du milieu reactionnel.
Par deshydratation d'un produit de formule II dans
laquelle R' represente un radical methyl, on obtient:
- lorsque l'on opere en milieu anhydre et en utilisant un
derive fonctionnel d'acide un melan~e d'un produit de for-
mule I dans laquelle R represente un groupe = CH2, et son
isomere de formule I dans laquelle le cycle E porte une
double liaison endo et R représente un radical méthyle; les
deux isomeres peuvent être séparés par exemple par cristal-
lisation selective dans un solvant approprie.
- lorsque l'on opère en milieu acide aqueux, on obtient en
majeure partie, le produit de formule I dans laquelle le
cycle E porte une double liaison endo et R represente un
radical methyl.
On peut obtenir à partir du produit de formule I
dans laquelle R represente un yroupe = CH2, l'isomere de
formule I dans laquelle le cycle E comporte une double
liaison endo et R represente un radical methyl en traitant
le premier produit par un acide en milieu aqueux. L'acide
peut etre l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide
phosphorique.
b) L'agent de reduction auquel est soumis le produit de
formule IA peut etre l'hydrogene en presence d'un catalyseur
tel que le platine, le palladium.
La reaction de reduction est realisee au sein d'un
solvant organique ou d'un melange de solvants tels que par
exemple un alcool comme l'ethanol, le propanol. le methanol,
un éther comme l'éther éthylique, le tétrahydrofurane, ou
un hydrocarbure aromatique comme le toluène, le benzene, le
xylène~
La réaction de reduction peut être realisee à une
température allant de -20C pa la température de reflux du
11 ~8~i3~
milieu reactionnel.
Elle est avantageusement realisée à temperature
ambiante.
c) La reaction de salification est realisee de façon usuelle
par exemple au sein d'un solvant ou d'un melange de solvants
tels que l'ethanol, le tetrahydrofurane, l'acetone, ou
l'acetate d'ethyle.
Les formesoptiquement actives des produits de
formule I telles que definies ci-dessus peuvent être pre-
parees directement à partir des produits de formule II cor-
respondants, ou encore par dedoublement des racemiques, selon
les methodes usuelles en la matiere.
L'ensemble des produits de formule I, tels que
definis ci-dessus, ainsi que leurs sels d'addition avec
les acides mineraux ou organiques presentent d'interessan-
tes proprietes pharmacologiques : ce sont notamment des
oxygénateurs et vasoregulateurs cerebraux de grande valeur ;
ils entralnent en particulier une augmentation du flux
cerebral au niveau de la microcirculation cerebrale.
Ces proprietes justifient l'application en
therapeutique des produits tels que définis par la formule
I ci-dessus, lesdits produits de formule I etant sous toutes
les formes isomères possibles, racemiques ou optiquement
actives, ainsi que des sels d'addition avec les acides
minerau~ ou organiques pharmaceutiquement acceptables des-
dits produits de formule I.
Parmi les medicaments selon l'invention, on retient
de preference:
- un medicament tel que defini ci-dessus caracterise en ce
que dans la formule I, l'atome d'hydrogène en position 3 et
l'atome d'hydrogene en position 16 sont trans;
- un médicament tel que defini ci-dessus caracterise en ce
que dans la formule I, l'atome d'hydro~ène en position 3 et
l'atome d'hydrogene en position 16 sont trans,
1~8~31~
- le c~cle E est sature, et R repXese~te un atome d'hydro-
g~ne ou un ~adical alcoy~ contenant de 1 a 4 atomes de
carbonei et, plus particulièrement~
- le (3~, 16~) 14,15-dihydro 14-met~yl 20,21-dinoreburname-
nine;
- le (3~, 16) 14,15-dihydro 20,2~-dinoreburnamenine.
- le (3~, 16~) 14-méthyl 20,21-dinoxéburnameninei
- le (3~, 16~) 20,21-dinoreburnamenine, ainsi que leurs sels
d'addition avec les acides minerau~ ou organiques pharmaceu-
tiquement acceptables.
L'ensemble des produits tels que definis ci-dessus
constitue des medicaments tres utiles en therapeutique
humaine, notamment dans le traitement des vasculopathies
cerebrales et de tous les syndromes pro~oques par une aLte-
ration de la circulation cerebraie , ils permetten~ de pre-
venir ou de diminuer les effets de l'arteriosclerose cerebrale,
des troubles circulatoires cerebraux, des hemorragies menin-
gees ou cerebrales. Ils peuvent être utilises en particulier
dans le traitement des insuffisances cerebrales, des accidents
cerébrovasculaires et des traumatismes crâniens.
La posologie usuelle, variable selon le produit
utilisé, le sujet traite et l'affection en cause,peut être,
par exemple, de 10 mg à 200 mg par jour chez l'adulte, par
voie orale.
Les produits de formule I, ainsi que leurs sels
d'addition avec les acides mineraux ou organiques pharma-
ceutiquement acceptables peuvent être utilises pour pre-
parer des compositions pharmaceutiques renfermant lesdits
produits ou sels, à titre de princi.pe actif.
Ces compositions sont réalisées de façon a pou-
voirêtre administrees par la ~oie digestive ou parenterale~
Elles peuvent etre solides ou li.quides et se presenter
sous les formes pharmaceutiques couramment utilisees en
medecine humaine comme, par exemple, les comprimes simples
-- 7 --
3~
ou drageifies, les gelules, les granules, les suppositoires,
les preparations injectables; elles sont preparées selon
les methodes usuelles.
Le ou les principes actifs peuvent y etre incorpo-
res a des excipients habituellement employees dans cescompositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme
arabique, le lactose, 1 t amidon, le stearate de magnesium,
le beurre de cacao, les vehicules aqueux ou non, les corps
gras d'origine animale ou vegetale, les dérivés paraffini-
ques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersantsou émulsifiants, les conservateurs.
Le procéde de l'invention, permet de preparer
des intermédiaires nouveaux, a savoir, les produits de
formule II':
~ ~1 3 \ ~ N II'
~5
R" J
O~I H
dans laquelle R" represente un radical alcoyl contenant de
1 à 4 atomes de carbone, sous toutes les formes isomeres
possibles, racemiques et optiquement actives.
Les produits de formule II dans ~aquelle R' repré-
sente un atome d'hydrogène sous leurs formes racemiques et
optiquement actives sont decrits dans le brevet français
n 2.3Bl.048.
Les produits de formule II dans laquelle R' repre-
sente un radical alcoyl contenant de 1 à 4 atomes de
carbone peuvent être prepares par alkylation en 14 d'un
-- 8
~81~3~
produit correspondant co~portant un g~oupement oxo en posi-
tion 140 pe tels produits 14-oxo sont connus et peuvent
être prepares par exemple comme indique dans le brevet fran-
çais n 2.190.113 et dans le brevet belge n 764.166. L'alkyl-
ation des ces produits peut etre realisee pàr action d'unhalogènure d'alkyl magnesium au sein d'un solvant organique.
Un exemple d'une telle preparation est donne ci-
après dans la partie experimentale.
Les exemples donnes ci-apr~s illustrent l'inven-
tion sans toutefois la limiter.Exemple 1 : (3~ , 16) 20,21-dinoreburnamenine:
On melange 2 g de (3~, 16) 14-15-dihydro 20-21 i
dinoreburnaménine 14-ol (isomère dont le déplacement chimi-
que de l'hydrogene en position 14 ~ est de 6,26 p.p.m.)
25 cm3 de toluène, ajoute 0,002 g d'acide paratoluenesulfo-
nique, chauffe au reflux pendant 3 heures 30 minutes et
distille à sec sous pression reduite. On reprend le résidu
par 50 cm3 d'acétate d'éthyle bouillant, filtre la solution
et rince par 3 ~ois 5 cm3 d'acetate d'ethyle. On concentre
la solution obtenue à pression normale jusqu'à un volume
de 15 cm3 environ, refroidit à 18-20C pendant 1 heure,
essore, lave à l'acétate d'ethyle à 20C, sèche à 60C et
obtient 1,4 g de produit attendu. F = 154C.
Analyse:
Calculé : C% 81,5 H% 7,24 N% 11,19
Trouve : 81,2 7,4 11
Spectre RMN (deuteropyridine) (p.p.m.)
- pics de 5 à 5,1 hydrogene en position 15
- pics de 6,9 a 7,1 hydrogène en position 14
- pics de 7 à 7,6 aromatiques
- pics de -~ 1 a 3,3 autres protons.
Exemple 2 : (3~, 16) 14,15-dihydro 20,21-dinoréburnaménine:
On hydrogene 10 g de produit obtenu à l'exemple
1 dans 150 cm3 de chlorure de méthylène en presence de 1 g
_ g _
1~8~31~
de charbon actif à 10~ de palladium. Après 3 heures 30 minutes,
essore le charbon actif palladie et rince au chlorure de
methylène. La solution obtenue est filtree sur alumine et
distillee ~ sec sous pression réduite. On obtient 10,1 g de
produit attendu que l'on purifie par empâtage sous agitation
pendant 30 minutes à 20-25C dans 50 cm3 d'acetone. On
essore, rince à l'acetone et obtient 7,6 g de produit purifié.
F = 132C.
Analyse:
I0 Calcule : C% 80,90 ; H~ 7,99 ; N% 11,10
Trouve : 81,0 8,2 10,9
Spectre RMN tDeuteropyridine - p.p.m.)
- par d'absorption dans les longueurs d'onde qui puisse
reveler la presence de protons ethyleniques en position 14~15
- pics ~ 3,42 à 4,4 : deux atomes d'hydrogène en position 14
- pics de _ 7 à 7,7 : aromatiques
- pics de ~ 1,08 à 2,08 : autres protons
Exemple 3: (3~, 16) (+) 14,15-dihydro-14-méthylene 20,21-
dinoreburnamenine:
On melange en 2 heures 550 cm3 de bromure de methyl-
magnesium en solution 0,8 M dans le tetrahydrofurane que l'on
reEroidit vers 0 + 2C, et 30 g de (3~, 16~) (+) 20,21~dinore-
burnamenine-14 (15H) one en solution dans 400 cm3 de tetra-
hydrofurane, agite pendant 5 heures en laissant la tempera-
ture revenir à l9~C puis maintient 15 heures sous agitation.
On porte au reflux pendant 2 heures 30 minutes, ramène la
temperature vers 10C, ajoute lentement en 1 heure 40 cm3 de
chlorure d'acetyle en laissant la temperature atteindre 25C.
On agite encore pendant 1 heure 30 puis coule dans 1 litre de
solution aqueuse saturee de chlorure d'ammonium contenant
100 cm d'ammoniaque concentree (pH > 10), separe par decan-
tation la phase aqueuse que l'on extrait à l'acetate d'ethyle,
lave à l'aide d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium
au demi, sèche, amène a sec et obtient 44 g de produit que
-- 10 --
~8G3~L1
l'on empate dans 100 cm3 d'acétone au reflux pendant 1 heure.
On refroidit vers 20C, essore et obtient 9 g de produit brut
recherché (F = 146C) que l'on purifie par recristallisation
dans l'éthanol. On obtient 7,14 g de (3~,16~) (+) 14,15-
dihydro 14-méthylène 20,21~dinoréburnaménine purifiée.
F = 148C.
Analyse : (C H N )
--- 18 20 2
Calculé : c~ 81,78 H% 7,62 N% 10,59
Trouvé 81,g 7,7 10,6
Spectre RMN (CDCl ) (p.p.m)
- 4,5 et 5,2 : CH2 =
- de 7,1 à 7,9 : aromatiques
- de 1 à 3,21 : autres protons
Dans l'exemple ci-dessus, le (3~, 16) 14,15-dihydro
14-méthyl 20,21- dinoreburnamenine 14 ol est obtenu inter-
mediairement sans etre isolé.
Nous donnons ci-après un exemple de préparation
et d'isolement du (3~, 160) 14,15-dihydro 14-methyl 20,21-
dinoréburnaménine 14-ol et de son chlorhydrate.
Dans 280 cm3 d'une solution de bromure de méthyl
magnésium 0,96 N dans le tétrahydrofurane, on introduit en
une heure à ~5C + 2C, 18 g de (3~ 160) + 20,21-dinoré-
burnaménine-14 (15H) one dans 200 cm3 de tétrahydrofurane,
on laisse revenir à temperature ambiante et agite pendant
93 heures, puis verse dans 1,5 litre de solution aqueuse
saturee en chlorure d'ammonium, essore le precipite, lave
à l'eau, sèche sous pression reduite a 60C et obtient 16,9 g
de produit attendu brut.
On purifie en dissolvant 14,5 g du produit brut
dans 100 cm3 de dimethylormamide chaud (~- 100C), filtre,
rince par 10 cm3 de solvant chaud puis laisse cristalliser
3 heures à temperature ambiante, essore, lave, sèche sous
pression reduite à 60C et obtient 11,1 g de produit attendu
-- 11 -- -
~L863~
purifié sous foxme non salifiée. F = - 260C.
Par chromatographie HPLC de ce produit, on note la
présence de deux epimères en position 14 dans le rapport
79% - 21%.
Isomérisation ; formation du chlorhydrate de (3~, 16~) 14,15-
.
dihydro 14-méthyl 20,21-dinoréburnaménine 14-ol :
On dissout 6 g du produit obtenu précédemment dans
500 cm3 de dioxane à 60C, ramene la solution a 20C, ajoute
2 cm3 d'acide chlorhydrique concentré, agite pendant 5 heures
a temperature ambiante, filtre, empâte au dioxane puis à
l'éther, seche sous pression réduite à 60C et obtient 6 g
de produit attendu sous ~orme de chlorhydrate que l'on purifie
par traitement par l'hydroxyde de sodium N, dissolution du
produit obtenu dans le dioxane et précipitation à l'aide
d'une solution éthanolique d'acide chlorhydrique. On obtient
4 g de produit attendu purifie sous forme de chlorhydrate de
(3~, 16~) 14,15 dihydro 14-methyl 20,21-dinoreburnaménine
14-ol. F - 250C.
Spectre RMN (DMSO) (p.p.m.)
- 1,65 : CH3 axial
- 6,3 : OH équatorial
- 6,8 a 7,8 : aromatiques.
Analyse (cl8H23clN2o)
Calculé : C% 67,81 H% 7,27 Cl% 11,12 N% 8,78
Trouvé : 67,8 7,3 10,9 8,5
Exemple 4 : (3~, 16~) (+) 14-méthyl 20,21-dinoréburnaménine:
On evapore les eaux mères des 9 g de produit isolé
a l'exemple 3, reprend a l'éther éthylique, filtre, amene
a sec et obtient 30 g de produit attendu sous forme d'huile
que l'on dissout dans 100 cm3 d'acétate d'éthyle, ajoute
a température ambiante sous agitation, 33 cm3 d'une solution
éthanolique d'acide chlorhydrique 1,8 N. On maintient sous
agitation pendant 17 heures a température ambiante (le pH
est de 5 a 6). On essore, lave a l'acétate d'éthyle,seche
- 12 -
i3~1
sous pression reduite a 60C et obtient 13,7 g de chlorhy-
drate du produit attendu brut (F = 240-260C) dont on purifie
un échantillon de 5,4 g de la façon suivante:
On traite par l'ammoniaque concentrée, extrait à
l'ether, seche, amene a sec, obtient 4 g de produit brut
que l'on reprend par l'éther isopropyli~ue, filtre, amene
à sec, reprend à l'éther de pétrole et laisse cristalliser.
On obtient 2 g de produit attendu purifié.
F - 100C.
Analyse : (Cl~H20N2)
Calcule : C% 81,78 ; H% 7,62 ; N = 10,59
Trouvé : 81,7 7,6 N = 10,5
Spectre RMN (Deutérochloroforme) (p.p.m.)
- 2,47 : CH3 ~
- 4,75 : H éthylénique
- 7 à 7,7 : aromatiques
- 1 a 3,3 : autres protons
Exemple 5 : (3~, 16) (+) 14,15-dihydro 14 méthyl 20,21-dino-
réburnaménine et son chlorhydrate:
On mélange 8,3 g de produit obtenu a l'exemple 3,
600 cm de méthanol et 1 g d'oxyde de platine et agite sous
atmosphere d'hydrogène pendant 6 heures a température ambiante
(on note que 889 cm3 d'hydrogene sont absorbés). On filtre
le catalyseur, rince au méthanol puis amene a sec sous pres-
sion réduite et obtient 8,5 g de (3~, 16~) (+) 14,15-dihydro
14-méthyl 20,21-dinoréburnaménine sous forme brute.
Spectre RMN (DMSO) (p.p.m.)
Le produit analysé est constitué de 2 isomeres
_ hydrogene en position 14 a 4,25 p.p.m. : isomere avec
hydrogene en 14 axial (1/4 du produit brut analyse)
- hydrogene en 14 a 4,75 p.p.m. o isomere avec hydrogene en
14 equatorial (3/4 du produit brut analysé).
- 13 -
3631~
Preparation_du chlorhydrate :
On dissout le produit brut obtenu ci-dessus dans
50 cm3 d'ethanol, et ajoute sous agitation 12 cm3 d'une
solution éthanolique d'acide chlorhydrique 1,8 M. On obtient
des cristaux que l'on essore et empâte à l'éthanol. On
sèche sous pression réduite à 60C et obtient 4,1 g de produit
attendu F > 260C.
Analyse : Cl8H23N2Cl
Calculé : C% 71,39 ; H% 7,65 ; Cl 11,71:N = 9,25
Trouve : 71,1 7,8 11,7 8,9
Spectre RMN : (DMSO) (p.p.m.)
- pas de bandes d'absorption correspondant à des protons
éthyléniques
- 1,18 - 1,28 : CH3-CH-
- 4,25 : hydrogène en position 3
- 4,75 : hydrogène en 14 équatorial
- 7 à 7,6 : aromatiques
_xemple 6 : Formes pharmaceutiques
a) Com~rimes : on a preparé des comprimés répondant à la
formule suivante:
- (3~, 16~) 14,15-dihydro 14-mé-thyl 20,21-
dinoréburnamenine ~..... ~..... ~.. ~O............................ 30 mg
- excipient q.s. pour un comprime -termine à ............ 150 mg
Détail de l'excipient :
(lactose, amidon de blé, amidon traité, amidon de riz,
stearate de magnesium, talc).
b) aelules : on a prepare des gelules de formule suivante:
- ~3~, 16) 14,15-dihydro 14-methyl 20,21-
dinoreburnamenine .................................... 30 mg
_ excipient q.s. pour une gelule terminee à ............. 150 mg
Detail de l'excipient:
(talc, stearate de magnesium, aerosil).
- 14 -
1 ~ 8~i3~1
ETUDE PHARMACOLOGIQUE
. .
I) Etude de la tox_cite ai~ue :
On a evalué les doses létales DLo des différents
composes testes après administration par voie orale chez la
souris.
On appelle DLo la dose maximale ne provoquant
aucune mortalite en 8 jours.
Les resultats obtenus sont les suivants :
~ __
10Produit de l'exemple DLo
en mg/kg
2 200
3 600
4 200
15 5 100
2) Test de l'anoxie hy~obare :
__________________ _____
On utilise des souris males d'un poids de 20-22 g,
à jeun depuis cinq heures, reparties par groupe de 10 animau~.
On administre aux animaux le produit a tester,
par voie orale, en suspension dans une solution à 0,5% de
méth~lcellulose. Quinze minutes apr~s administration du
produit, on place les animaux dans un dessicateur de 2 litres
dans lequel on amene rapidement la pression à 90 mm de Hg,
au mo~en d'une pompe, et note leur temps de survie exprimé
en secondes.
On note l'augmentation du temps de survie, exprimé
en pourcentage, des animaux traités par rapport aux animaux
temoins, soumis aux memes conditions.
On a obtenu les resultats suivants:
- 15 -
~1863~
Produit de Doses Augmentation
l'exemple . . mg/kg per os . du temps de survie
. ... ~ _ _
2 50 106%
2 150 32%
59%
- 16 -
